186460. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6alfa-metil-hidrokortizon-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 186460 4 A találmány tárgya eljárás az I általános kápletű új 6cc-raetil-hidrokortizon-származékok és az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben Rí 2-6 szénalomos alkanoil-csoportot vagy benzoil-CBoportot, Rí hidrogénatomot vagy 2-6 szénatomos alkanoil-csoportot jelent. Az I általános képletű új 6oc-metil-hidro- . kortizon-származékokban Rí és Rí 2-6 Bzénatomo8 alkanoil-csoportként például acetilcsoportot, propionilcsoportot, butirilcsoportot, izobutiril-csoportot, valerilcsoportot 3-metilbutirilcsoportot, metil-acetil-csoportot vagy hexanoilcsoportot jelenthet. 6oc-metil-hidrokortizon és 21-észterei régóta ismert vegyületek ( J.Amer.Chem. Soc., 78, 1956, 6213 f). Ezeket a vegyületeket a 6oc-metil-pred nizolon-származékok szintézisénél intermedierként már régóta használják, így a jelentőségük igen nagy. A 6oc-metil-hidrokortizont farmakológiailag hatásos szerként eddig alig vették számításba, bár 8zisztemikusan a hidrokortizonnál hatásosabb vegyület, de kevésbé hatásos, mint a 6oc-metil-prednizolon (J.Amer.Chem. Soc., 78, 1956, 6214). Az találtuk, hogy az előbbiekben meghatározott I általános képletű 6ec-metil-hidrokortizon-származékok helyileg alkalmazva meglepő módon Bzignifikánsan erősebb hatással rendelkeznek, mint a megfelelő hidrokortizon-szárroazékok, sőt ez a hatás gyakran még a 2 fluoratommal szubsztituált úgynevezett „neves krotikoidok”, mint például a 6oc,9oc-difluor-l lß-hidroxi-16oc-metil-21-valeril -oxi-l,4-pregnadién-3,20-dion ( = Nerisona) hatásánál is szignifikánsan erősebb. SziBzlemikus alkalmazás esetén ezek a öoc-metil-hidrukortizon-származékok - meglepő módon - nem hatásosabbak szignifikánsan a megfelelő hidrokortizon-származékoknál. Az I általános képletű új 6<c-metil-hidrokortizon-származékok ennélfogva a galenikus gyógyszerkészítményeknél szokásosan használt hordozóanyagokkal kombinálva helyi alkalmazás esetén különféle bőrbetegségek kezelésére alkalmasak. Ilyen bőrbetegségek: a bőrrel érintkezésbe kerülő anyagok által okozott bőrgyulladás (kontakt-dermatitisz), a különféle ekcémák, az idegi alapon keletkezett bőrbetegségek (neurodermatózisok), a bőr kóros, vörös elszíneződése (erithrodermia), a különféle égési sérülések, a végből és a nemi részek körüli bőr viszketése (pruritus vulvae et ani), az idült érlágulatos bőrgyulladás (rosacea), az úgynevezett „bőrfarkas" (erythematodes cutaneus), a pikkely- BÔmôr (psoriasis), valamint a lichen ruber planus és a lichen ruber verrucosus néven ismert és az ezekhez hasonló betegségek. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő. A hatóanyagokat az alkalmas hozzátétanyagokkal együtt a kívánt gyógyszeralakokká, így például oldatokká, lociókká, kenőcsökké, krémekké vagy gyógytapaBZokká dolgozzuk fel. Az így előállított gyógyszerkészítményekben a hatóanyag koncentrációja a kiszerelési formától függ, lociók és kenőcsök esetében a hatóanyag-koncentráció előnyösen 0,001X-1X. Az új vegyületek a fentieken túlmenően még inhalációs készítmények előállítására is alkalmasak. Ezeket a készítményeket adott esetben a szokásos hordozóanyagok és segédanyagok hozzáadásával készítjük el és azok a légutak allergiás megbetegedéseinek gyógyítására, mint például tüdőasztma (asthma bronchiale) vagy orrüreggyulladás (rhinitis) kezelésére alkalmazhatók. Az új kortikoidokat továbbá kapszulázott készítmények, tabletták vagy drazsék formájában orálisan is alkalmazhatjuk; ezek előnyösen 10-200 mg hatóanyagot tartalmaznak. További gyógyszerforma az adagolási egységenként 100-500 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió, melyet rektálisan lehet alkalmazni. Ezeket a gyógyszereket a bélhuzam allergiás eredetű megbetegedéseinek, mint például a fekélyes vastagbélgyulladás (colitis ulcerosa) vagy a granulomatózus vastag bélgyulladás (colitiB granulomatosa) kezelésére is fel lehet használni. Az új 6oc-metil-hidrokortizon-származékokat a későbbiekben ismertetésre kerülő szabadalmi igénypontokban - különösen az 1. igénypontban - leírt eljárásokkal állítjuk elő. Ezeket az eljárásokat a 16 18 599, a 26 45 104, a 26 45 105, a 23 40 591 és a 19 58 549 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésekben, illetve a 3,383,394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt és ismertetett reakciókörülmények között lehet megvalósítani. Az alábbiakban következő kiviteli példák a találmány szerinti eljárás részletesebb ismertetésére szolgálnak. 1. példa a) 700 ml dimetil-formamidban keverés közben, szobahőmérsékleten feloldunk 100 g 17,21-dihidroxi-6oc-metil-4-pregnén-3,20-diont és 10 g piridinium-tozilátot, majd a tiszta oldatot 3,5 liter toluollal hígítjuk. Ezután az oldatot glicerinfürdőben felmelegítjük és a víznyomok eltávolítása céljából 120 °C hőmérsékleten ledeBztillálunk 1,2 liter toluolt. A még forró reakcióoldatba keverés közben lassan 240 ml ortoecetsav-trimetil-észlert adagolunk, majd 30 percnyi reagáltatás után 1 órán át további toluolt és vele együtt egyéb, könnyen illékony reakciókomponenseket desztillálunk le. Ezután az elegyhez 120 ml piridint adunk, hagyjuk 60 ®C hőmérsékletre lehűlni és 70 °C fürdőhőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A maradékot 400 ml dimetil-formamiddal hígítjuk és az oldatot 5 . 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
