186458. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az 5-ös helyzetben adott esetben szubsztituált citidin-vegyületek előállítására
3 186458 4 A találmány tárgya új eljárás a (III) és (IV) általános képletű, az 5-ös helyzetben adott esetben szubsztituált citidin-vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - a képletben R’ hidrogénatomot, halogénatomot, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot vagy öt- vagy hattagú, a nilrogénalomon keresztül kapcsolódó, egy nitrogénalomot tartalmazó heterociklusos csoportot jelent, és az R”CO-csoportok azonos vagy eltérő, a nukleozid-kémiában szokásos ismeri, alifás vagy aromás acil-védőcsoportokat jelentenek. A sejtosztódásra és a vírusszaporodásra ható, antimetabolit jellegű szubsztituált citidin-vegyületek gyakorlati szempontból számításba jövő előállítási módszerei két csoportba sorolhatók. A leggyakrabban alkalmazott módszer szerint a viszonylag könnyen hozzáférhető uridin 4-es helyzetű karbonílcsoportját alakítják iminocsoporllá 1-3 lépésben, egy közbülső aktív származékon keresztül (Liebigs Ann. Chem. 1975, 988). Az aktív közbenső termék előállítása vagy annak továbbalakítása azonban olyan erélyes reakciókörülményeket igényel, amelyek érzékeny R’ szubsztituensek esetén a nukleozid jelentős bomlását okozzák. A melléktermékeket a célvegyülettől csak kromatográfiás módszerrel lehet elválasztani. A másik ismert megoldás - a citozin kondenzációja ribózzal - nem tekinthető kellően kidolgozottnak. A kondenzációt különféle katalizátorok jelenlétében végzik [Angew. Int. Ed. 14, 421 (1975); Tetrahedron Lelt. 1977, 933; Tetrahedron Lett. 1978, 1339; Nucl. Ac. Res. 8, 4755 (1980); Chemistry Lett. (Tokyo) 1974, 449; J. Heterocyl. Chero. 6, 109 (1969); Chem. Abstr. 95, 62605w (1981)]. Az alkalmazott katalizátorok nehezen hozzáférhető, bonyolult szerkezetű vegyületek, amelyek előállítása költséges, ezen kívül vagy nem biztosítanak kielégítő termelést, vagy olyan magas reakcióhómérsékletet igényelnek, amely melléktermékek képződéséhez vezet. A rokonszerkezetű vegyületek előállításához katalizátorként széles körben használt ón(IV)-klorid (Chem. Abstr. 88, 23300d, 90, 87784b) a citozin és ribóz reakcióját nem katalizálja. Az idézett közlemények egy része szerint reagensként alkalmazott glükozil-halogenidek nem tárolható, bomlékony vegyületek, az N4- -acil-citozinok pedig - különösen az 5-alkil-Bzármazékok - nehezen hozzáférhetőek. A találmány értelmében az ismert megoldások hátrányait kívánjuk kiküszöbölni. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha tetraacil-ribozidokal ón(IV)-bromid vagy ón(IV)-klorid és ón(IV)-bromid elegye jelenlétében kondenzálunk bisz(trimetil-szilil)-cilozin-vegyületekkel, a reakció mór szobahőmérsékleten is lezajlik, és a megfelelő védett nukleozid nagy hozammal, tisztán képződik. A védőcsoportokat ismert módon - célszerűen metanolos ammónia segítségével - lehasílva a kívánt, az 5-ös helyzetben adott esetben szubsztituált citidin-származéhul kapjuk. A találmány tárgya tehát eljárás a (III) és (IV) általános képletű vegyületek - a képletekben R’ és R”CO- jelentése a fenti- és savaddíciós sóik előállítására (I) és (II) általános képletű vegyületek - ahol R’ és R”CO- jelentése a fenti - katalizátor jelenlétében, vízmentes, aprolikus közegben végzett kondenzációja, kívánt esetben az acíl-védőcsoportok lehasitása és a reakcióelegyből - adott esetben savaddíciós só alakjában- végzett elkülönítés útján. A találmány értelmében a reakcióban katalizátorként ón(lV)bromidot vagy legföljebb 50 mól% ón(IV)-kloridot tartalmazó ón(lV)-bromid - ón(lV)-klorid elegyet használunk fel, 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva legalább 0,5 mól katalizátor mennyiségben. 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva célszerűen 1-2 mól katalizátort használunk fel. A katalizátor mennyiségét 2 mólnál nagyobb értékre növelve további előnyöket már nem érünk el. A reakciót vízmentes aprolikus közegben végezzük. Reakcióközegkénl célszerűen vízmentes diklór-etánl vagy acetonilrilt használunk fel. A (II) általános képletű vegyietekben a cukor-molekula glükoziles hidroxilc-soportját előnyösen acetilcsoport, a többi szabad hidroxilcsoportot pedig célszerűen benzoil- vagy halogén-benzoil-csoport védheti, A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5,04 g (10 mmól) 2,3,5-tri-0-(p-klór-benzoil)-l-O-acetíl-0-D-ribofuranozid és 11 mmól nyers 5-piperídil-bisz(trimetil-szilil)-citozín (11 mól 5-piperidil-citozinból hexamelil-diszílazánnal a reakcióelegy forráspontján előállított termék) 60 ml vízmentes diklór-etánnal készített oldatához 20 °C-on, keverés közben 8,76 g (20 mmól) ón(IV)-bromidot adunk. 20 óra elteltével a reakcióeiegyet vizes kólium-hidrogén-karbonét oldattal semlegesre mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 10 ml éterből kristályosítjuk. A 153-158 °C-on olvadó trí-0-(p-klór-benzol l)-5-pi per id il-cilidinl 74%-os hozammal kapjuk. MC NMR spektrum vonalai: 23,6 (C"3), 26,1 (C”2), 53,6 (C”l), 62,8 (C’5), 71,0 (C'2), 73,9 (C’3), 80,6 (C’4), 90,1 (C’l), 123,9 (C5), 133,0 (CG), 149,9 (C2), 160,0 (C4) ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
