186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 186385 22 amidot 12 g 5%-os palládium-szén-katalizátor hozzáadása után 1,2 liter metanolban normál nyomáson 30— 35°-on hidrogénezünk. 14,4 liter hidrogén felvétele után a hidrogénezést megszakítjuk, a katalizátort kiszűrjük, az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml etanolból 250 ml éter hozzáadásával kristályosítjuk ki; az így nyert 2-aminoetil-indol-3-acetamid 156— 157°-on olvad. c) 21,7 g (0,1 mól) 2-aminoetil-indol-3-acetamidhoz 200 ml éter és 100 ml víz elegyében, erős keverés és hűtés közben körülbelül 5°-on 17,5 ml (0,15 mól) benzoil-kloridot adunk, majd 100 ml 2 n nátrium-hidroxidot csepegtetünk hozzá. A reakció körülbelül 1 óra alatt játszódik le. Ezután még 1 órán át keverjük 0—5°-on, és a kiváló 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3-acetamidot szűrjük. A termék olvadáspontja 223—225°. d) 1,6 g (0,005 mól) 2-(2-benzoilamino-etil)-indol-3- -acetamidot 16 ml foszforoxi-kloridban 2 órán át forralunk visszafolyatás közben. A foszforoxi-klorid-felesleget ledesztilláljuk, az olajos maradékot vízben oldjuk, majd a melléktermékeket éterrel extrahálva távolítjuk el. A vizes fázis pH-ját hűtés közben tömény ammóniával alkalikusra állítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres fázis mosása, szárítása és bepárlása után nyerjük az 1-fenil-3,4-dihidro-pirímido[l,6-a]-5-acetonitrilt, sárgás, olajos anyag alakjában. Ezt az olajos anyagot metanolban oldva, sósavas éter hozzáadásával nyerjük a kristályos hidrokloridot, mely 195—205°-on olvad. 18. példa A 17. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő l-(3-szulfamoil-4-kIór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilből az l-(3-szulfamoil-4-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetamid-hidrokloridot, mely 249—257°-on olvad bomlás közben. 19. példa 12 g (0,03 mól) l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert oldunk 120 ml jégecetben és 4 ml 30%-os hidrogén-peroxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet körülbelül 20 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten, majd 1 liter jeges vízre öntjük, a pH-t tömény ammónium-hidroxid-oldattal alkalikusra állítjuk, végül etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A keletkezett l-(p-metilszulfoxi-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter éterből kristályosítva sárga kristályok alakjában válik ki. Olvadáspontja 150—151°. 20. példa Az 1. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő 2-[2-(p-metiltio-fenil-amino)-etil]-5-fluor-indol-5- -ecetsav-etilészterből kiindulva a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-3-ecetsav-etílészter-hídrokloridot, mely bomlás közben olvad 210°-on, és 2-[2-(p-klórmetiltio-fenil-amino)-etil]-5-fluor-indol-3- -ecetsav-etilészterből kiindulva a 7-fluor-l-[p-(klórmetil-tio)-fenil]-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etílészter-hidrokloridot, mely 198—202°-on olvad. A 19. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hídrokloridból kiindulva a 7- -fluor- l-(p-metilszulfoxi-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[ 1,6- -a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidrokloridot. A termék 261—264°-on olvad. 21. példa 22. példa A 9. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5- -ecetsav-etilészter elszappanosításával a 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-pirimido[l,6-a]indo!-5-ecetsavat, mely bomlás közben olvad 213—220°-on. 23. példa 7-Fluor-l-(p-metiltio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5--ecetsav-etilészter 2 g 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert 20 ml difenil-éterben 0,5 g 10/o-os palládium-szén katalizátor jelenlétében, keverés közben, visszafolyatás mellett forralunk. 2 óra múlva további 0,5 g palládium-szén katalizátort adunk hozzá és még 3 órán át forraljuk. A katalizátort kiszűrjük és a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés etil-acetátban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk. 9: 1 arányú hexán-etilacetát-eleggyel eluálunk. Az így nyert frakciókat bepároljuk, a maradékot éterből átkristályosítjuk; így a 7-fluor-l-(p-metiItio-fenil)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert kapjuk, mely 120—122°-on olvad. A termék XIV képletű. Hasonló módon állítjuk elő : az l-fenil-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, mely 59—62°-on olvad, és a 7-metoxi-l-(p-klórfeníl)-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilésztert, melynek olvadáspontja 130—131°. 24. példa 1,0 g (0,003 mól) l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilt 50 ml vízmentes etanol és 50 ml sósavval telített etanol elegyében 48 órán át keverünk 0°on. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó nyers l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acet-ímino-etilészter-hidrokloridot 10 ml vízben szuszpendáljuk és keverés közben 15 percen át 40°-on tartjuk. Lehűtés után kristályosodik ki az 1-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etilészter-hidroklorid, mely 1 n sósavból történő átkristályosítás után 187—189°-on olvad. 25. példa 3,84 g (0,01 mól) 7-fluor-l-(p-metiIszulfoxi-fenil)-3,4- -dihidro-pirimidori,6-a]indol-5-ecetsav-etiIésztert 500 ml etil-acetátban 40 g dezaktivált Raney-nikkellel 2 órán át forralunk keverés és visszafolyatás közben. Ezután a ka5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 12
