186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
11 186304 12 tásosak, míg mások csak párén terális beadás esetén hatnak. Abban az esetben, ha a penicillánsav-l,l-dioxidot vagy ennek sóját használjuk egyidejűleg (például ahogy már említettük) olyan antibiotikus hatású béta- Iaktámmal, amely csak parenterálisan beadva hat, akkor olyan kombinációs készítményt kell előállítani, amely parenterális beadásra alkalmas. Abban az esetben pedig, ha a penicillánsav-l,l-dioxidot olyan béta-laktám antibiotikummal használjuk egyidejűleg (ahogy említettük), amely orálisan vagy parenterálisan beadva hat, akkor olyan kombinációs készítményt kell előállítani, amely orálisan vagy parenterálisan beadható. Ezenkívül lehetőség van arra is, hogy a penicillánsav-l,l-dioxidot vagy ennek sóját orálisan, míg az antibiotikus hatású béta-laktámot parenterálisan adjuk be, továbbá az is lehetséges, hogy a penicillánsav-l,l-dioxidot vagy ennek sóját parenterálisan, míg ugyanakkor az antibiotikus hatású béta-laktámot orálisan adjuk be. Az (I) általános képletű vegyületek használatáról és szintéziséről részletes adatok találhatók a 2 824 535 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban. A következő példák és előállításmódok csupán a találmány jobb megvilágítására szolgálnak és nem korlátozó jellegűek. Az infravörös (IR) spektrumokat káliumbromid tablettákban (KBr tabletták) mértük, a diagnosztikai abszorpciós sávokat hullámszámban (cm-1) adjuk meg. A mágneses magrezonancia spektrumokat (NMR) 60 MHz-nél mértük deuterokloroformban (CDCI3), perdeuteroacetonban (CD3COCD3), perdeuterodimetilszulfoxidban (DMSO-d6) vagy deuteriumoxidban (D20) oldva, és a csúcshelyzeteket ppm-ben adtuk meg (tetrametilszilánhoz vagy nátrium-2,2-dimetil-2-szilapentán-5-szulfonáthoz viszonyítva). A következő rövidítéseket használjuk a csúcsalakzatokra: s (singlett); d (dublett); t (triplett); q (kvartett); m (multiplett). 1 1. példa 6-alfa-brómpenicillánsav-l, 1 -dioxid 560 ml víz, 300 ml diklórmetán és 56,0 g 6-alfa-brómpenicillánsav elegyéhez keverés közben hozzáadunk 4 n nátriumhidroxid-oldatot addig, ameddig az elegy pH-ja az állandó 7,2 értéket el nem éri. Ehhez 55 ml nátriumhidroxid-oldatra van szükség. Az elegyet 7,2 pH-értéken 10 percig keverjük és utána szűrjük. A rétegeket elkülönítjük és a szerves fázist elöntjük. A vizes fázist ezután keverés közben, gyorsan egy oxidáló elegybe öntjük, amelyet a következő módon készítünk. Egy 3 literes edényben összekeverünk 63,2 g káliumpermanganátot, 1000 ml vizet és 48,0 g ecetsavat. Az elegyet 15 percig 20 °C-on keverjük, utána pedig 0 °C-ra hűtjük. Azután, hogy a 6-alfa-brómpenicillánsav-oldatot hozzáadtuk az oxidáló elegyhez, egy —15 °C-os hűtőfürdőt létesítünk a reakcióelegy körül. A belső hőmérséklet 15 °C-ra emelkedik, utána pedig 20 perc alatt 5 °C-ra csökken. Ekkor 30,0 g nátriummetahidrogénszulfitot adunk keverés közben 10 °C-on 10 perc leforgása alatt az elegyhez. További 15 perc után az elegyet szűrjük és a szűrlet pH-ját 1,2-re csökkentjük 170 ml 6 n hidrogénklorid-oldat hozzáadása útján. A vizes fázist előbb kloroformmal, majd etilacetáttal extraháljuk. Mind a kloroformos, mind az etilacetátos kivonatokat vízmentes mag léziumszulfát felett szárítjuk és utána vákuumban bepereljük. A kloroformos oldat 10,0 g (16%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet szolgáltat. Az etilacetátos oldatból 57 g olaj keletkezik, amelyet hexán alatt triturálunk. Ekkor fehér csapadék jelenik meg, amelyet szűréssel elkülönítünk, így 41,5 g (66%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk, amely 134 °C-on (bomlás közben) olvad. Analízis C8H10BrNO5S képletre Számított : C 30,78 ; H 3,23 ; Br 25,60 ; N 4,49 ; S 10,27% Talált : C 31,05 ; H 3,24 ; Br 25,54 ; N 4,66 ; S 10,21% 2. példa 6-alfa-klórpenicillánsavat és 6-alfa-jódpenicillánsavat káliumpermanganáttal oxidálunk az 1. példában leírt módon, így 6-alfa-klórpenicillánsav-l,l-dioxidot és 6- -alfa jódpenicillánsav-l,l-dioxidot kapunk. 3. példa 6-béta-klórpenicillánsav-l, 1 -dioxid Cbidáló oldatot készítünk 185 mg káliumpermanganátból, 0,063 ml 85%-os foszforsavból és 5 ml vízből. Ezt az oxidáló oldatot cseppenként hozzáadjuk 0—5 °C- on 150 mg nátrium-6-béta-klórpenicillanát 5 ml vízzel készített oldatához. A hozzáadást addig folytatjuk, amecdig a káliumpermanganát bíbor színe megmarad. Ehhez közelítőleg az oxidáló oldat felére van szükség. Ezen a ponton a káliumpermanganát színét szilárd nátrium "tidrogénszulfit hozzáadásával eltüntetjük, és utána a reá kcióelegyet szűrjük. Ezután etilacetátot adunk a szűrlethez, és a pH-t 1,8-ra állítjuk be. A rétegeket elkülönítjük, és a vizes réteget tovább extraháljuk etilacetáttal, az egyesített etilacetátos rétegeket vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így 118 mg cím szerinti vegyületet kapunk. Az NMR spektrum (CD3COCD3-ban) 5,82 (d, 1H), 5,24 (d, 1H), 4,53 (s. 1H), 1,62 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. A fenti terméket tetrahidrofuránban oldjuk és egyenlő tét fogatú vizet adunk az oldathoz. A pH-t 6,8-ra állítjuk híg nátriumhidroxid hozzáadásával, a tetrahidrofuránt vákuumban való lepárlással eltávolítjuk, a maradék vizes oldatot pedig fagyasztva szárítjuk. így a cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk. 4. példa 6-béta-brómpenicillánsav-l, 1 -dioxid 255 mg nátrium-6-béta-brómpenicillanát 5 ml vízzel készített oldatához 0—5 °C-on hozzáadunk 140 mg káliumpermanganátból, 0,11 ml 85%-os foszforsavból és 5 ml vízből készített oldatot. A pH-t 6,0 és 6,4 között tartjuk a hozzáadás befejezéséig. A reakcióelegyet 6,3 pH-n keverjük 15 percig és utána a bíbor színű oldatj a etilacetátot rétegezünk. A pH-t 1,7-re állítjuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
