186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
29 185304 30 L előállításmód 6-Klór-6-jódpenicillánsav 100 ml, 3 °C-ra hűtött diklórmetánhoz hozzáadunk 4,87 g jódkloridot, 10 ml 2,5 n kénsavat és 2,6 g nátriumnitritet. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 4,32 g 6-aminopenicillánsavat adagonként 15 perc alatt. Az elegyet 20 percig 0—5 °C-on folyatjuk, és utána 100 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk az elegyhez cseppenként, 4 °C-on. A keverést 5 percig folytatjuk, és utána a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget diklórmetánnal (2 x 50 ml) extraháljuk, és az egyesített diklórmetános oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk barna színű szilárd anyag alakjában, amely 148—152 °C-on olvad. Az NMR-spektrum (CDCl3-ban) 5,40 (s, 1H), 4,56 (s, 1H), 1,67 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót Az IR-spektrum (KBr tabletta) 1780 és 1715 cm~lnél mutat abszorpciót. M előállltásmód 6-Bróm-6-jódpenicillánsav 100 ml 5 °C-ra hűtött diklórmetánhoz hozzáadunk 10 ml 2,5 n kénsavat, 6,21 g jódbromidot és 2,76 g nátriumnitritet. Az elegyhez élénk keverés közben, 0— 5 °C-on, 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,32 g 6- -aminopenicillánsavat. A keverést további 20 percig 0—5 °C-on folytatjuk, és 100 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk hozzá cseppenként, 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten. Ekkor a rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget (3 x 50 ml) diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot nagyvákuumban 30 percig szárítjuk, és így 6,0 g (72%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk. Op. 144—147 °C. Az NMR-spektrum (CDCl3-ban) 5,50 (s, 1H), 4,53 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) és 1,53 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. Az IR spektrum (KBr tabletta) 1785 és 1710 cinknél mutat abszorpciót. A tömegspektrum prominens iont mutat m/e=406-nál. N előállításmód 6-Klór-6-brómpenicillánsav A 6-klór-6-brómpenicillánsavat 6-aminopenicillánsavból állítjuk elő diazotálással, és ezt követően brómkloriddal való reagáltatással az M előállításmód szerint. O előállításmód Pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát 3,59 g 6,6-dibrómpenicilIánsav 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 1,30 g diizopropiletilamint, ezt követően pedig 1,50 g klórmetilpivalátot, körülbelül 0 °C-on. A reakcióelegyet körülbelül 0 °C-on keverjük 30 percig, majd szobahőmérsékleten 24 óra hosszat. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal és vízzel hígítjuk, a vizes fázis pH-ját pedig 7,5-re állítjuk be. Az etilacetátos réteget elkülönítjük, háromszor vízzel, egyszer pedig telített nátriumkloridoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. P előállításmód A megfelelő 6,6-dihalogénpenicillánsavat 3-ftalidilkloriddal, 4-krotonlaktonilkloriddal, gamma-butirolaktion-4-ilkloriddal vagy a szükséges alkanoiloximetilkloriddal, az l-(alkaniloxi)etilkloriddal, az 1-metil-l-(alkanoiloxi)etilkloriddal, az alkoxikarboniloximetilkloriddal, az l-(alkoxikarboníloxi)etilkIoriddal vagy az 1 -metil-1 -(alkoxikarboniloxi)etilkloriddal reagáltatjuk az O előállításmódnál leírt módon és így a következő vegyületeket kapjuk: 3- ftalidil-6,6-dibrómpenicillanát, 4- krotonolaktonil-6-klór-6-jódpenicillanát, gamma-butirolaktonil-6-bróm-6-jódpenicillanát, acetoximetil-6-klór-6-brómpenicillanát, pivaloiloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát, hexanoiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát, t-(acetoxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát, l-(izobutiriloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicillanát, 1-metil-l-(acetoxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát, 5 -metil-1 -(hexanoiloxi)etil-6-klór-6-brómpenicillanát, raetoxikarboniloximetil-6,6-dibrómpenicillanát, propoxikarboniloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát, ]-(etoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát, l-(butoxikarboniloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicillanát, 1 -metil-1 -(metoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát, és 1 metil-l-(izopropoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) képletű penam-szulfoxid vagy gyógyász; itilag elfogadható sói előállítására, mely eljárás során valamely 6-halogénpenicillánsavat dehalogénezünk és oxidálunk, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy ennek valamely bázisos sóját, ahol R1 hidrogénatom vagy karboxilvédő csoport, előnyösen benzil-, triklóretilvaí- y pivaloiloxi-metil-csoport, alkálifém-permanganáttal, alkáliföldfém-permanganáttal vagy szerves peroxi-karbonsavval reagáltatunk, és a kapott (III) általános képletű vegyületet, ahol X és Y mindegyike hidrogén-, klór-, bróm vagy jódatom, azzal a megkötéssel, hogy ha X és Y jelentése azonos, mindkettő brómatomot képvisel, R1 jelentése a fenti, hidrogénnel, inert oldószerben, 1—100 kg/cm2 nyomáson 0—60 °C hőmérsékleten, 4—9 pH-érték mellett, hidrogénező katalizátor jelenlétében dehalogénezünk, és adott esetben a penicillin-karboxilvédő-csoportot eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott vegyületet ismert módon gyógyászatilag elfogadható bázisos sóvá alakítjuk. 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
