186296. lajstromszámú szabadalom • Eljárás parenterálisan adagolható gyógyászati készítmények előállítására
5 186296 6 ponensének koncentrációja legalább 0,4 mól, míg a cukor-koncentráció felső határa nem döntő jelentőségű tényező és a viszkozitási viszonyoktól függ. A találmányunk szerinti eljárás során a készítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő pl. oly módon, hogy a hatóanyagot vizes oldatban valamely liposzóma-képző és valamely cukor, valamint adott esetben további szokásos adalékanyagok jelenlétében homogenizáljuk, vagy a hatóanyagot és valamely cukrot tartalmazó lecitin-detergens-keverék-micellákból a detergenst — pl. dialízissel vagy gél-kromatográfiás úton — elválasztjuk. Detergensként különösen epesavak alkalmazhatók. A gél-kromatográfiát pl. Sephadex G 50- en végezhetjük el ; dialízis céljaira pl, Union Carbide-féle dialízistömlő alkalmazható. Az ily módon kapott liposzóma-oldat sterilezhető és kívánt esetben liofilizálható. A homogenizálást előnyösen nyomás alatt — pl. 300 bar nyomáson vagy ennél nagyobb nyomás alatt — vagy ultrahang segítségével végezhetjük el. A liofilizátumból röviddel a felhasználás előtt szokásos módon víz vagy izotóniás nátrium-klorid-oldat hozzáadásával injekciós vagy infúziós célokra alkalmas oldatokat készíthetünk. Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. foszfát-puffer (pH=7) elegyét politron-homogenizátorral addig kezeljük, míg az elegy egyenletes tejszerűvé válik. Ezután 500 atm. nyomáson 20 °C-on körfolyamatban homogenizáljuk oly módon, hogy az elegy összesen 5 hatvanszor haladjon át a homogenizátoron. Opaleszkáló Diazepam-liposzóma-oldatot kapunk, melyet steriler: szűrünk és sterilezünk. 10 3. példa 5 g tisztított szója-lecitint és 50 mg Flunitrazepamot 20 ml etanolban oldunk. Az etanolt forgóbepárlón eltávolítjuk, majd 6,37 g szorbitot és 50 mg nátrium-piro- 15 szulfitot (anti-oxidánsként) adunk hozzá és 1/15 mólos foszfár-pufferrel 50 ml-re töltjük fel. 4 példa 5 g tisztított szója-lecitint és 50 mg Flunitrazepamot 20 ml etanolban oldunk. Az etanolt forgóbepárlón eltávolítjuk, majd 16 g glükózt és 50 mg nátrium-piroszulfitot (anti-oxidánsként) adunk hozzá és 1/15 mólos foszfát-pufferrel 50 ml-re töltjük fel. 20 25 1. példa 1000 mg Mefloquin-hidrokloridot és 5 g tisztított szója-lecitint 0,7 mól szacharóz 0,067 mólos foszfát-pufferrel képezett oldatában oldunk (pH=7 ; dinátrium-hidrogén-foszfát/nátrium-dihidrogén-foszfát) — az oldat össztérfogata 50 mk. Az oldatot addig kezeljük politromhomogenizátorral, míg egyenletesen tejszerűvé válik és szabad szemmel látható különálló részecskéket már nem tartalmaz. Ezután kb. 60 percen át 25 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában Bransonféle ultrahanggerjesztővel kb. 70 W értéken besugározzuk. A kapott liposzómákat 15 percen át centrifugán ülepítjük (6000 x g), 120 °C-on 20 percen át sterilen szűrjük, majd az oldatot sterilezzük és végül liofilizáljuk. A liofilizátumból víz hozzáadásával injekciós oldatot készítünk, melyben a részecskék átmérője megegyezik a liofilizálás előtt az oldatban mért értékkel. 2 2. példa 25 g tisztított szója-lecitin, 62,5 g szacharóz, 825 mg Diazepam és 185 ml, nitrogénnel kezelt, 1/15 mólos Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás valamely benzodiazepin-származékot vagy eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz-(trifluormetil)-4-kinolin-metanolt tartalmazó, parenterális adagolásra alkalmas, foszfolipid-liposzóma-oldat alakjában levő stabil gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot valamely mono- vagy diszacharidot vagy cukorszerű poliolt 0,4 mólnál nagyobb koncentrációban tartalmazó vizes oldatban, ismert liposzóma-képző anyag és adott esetben további szokásos adalékanyagok jelenlétében homogenizáljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont vagy eritro-a-2-piperidil-2,S-bisz-(trifluormetiI)-4-kinolin-metanolt vagy egy fenti vegyület gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sóját alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként eritro-a-2-piperidil-2,8-bisz-(trifluormetil)-4-kinolin-metanol-hidrokloridot alkalmazunk. 30 35 40 45 50 A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 87.2492.66-4 Alföldi Nyomda, Debrecen Felelő? vezető: Benkő István vezérigazgató
