186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
77 186289 78 éterrel eldörzsöljük. 1,1 g terméket kapunk, amely a szabad diamin bisz(trifluoracetát)-sója. 1,029 g, a fentiek szerint kapott diamin-só 3 ml metanollal készített oldatához 0,324 g nátrium-metoxidot adunk. Az elegyet keverjük, 37 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd 1,32 g 7-dibrómmetilénamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert adagolunk be. Az elegyet 2 órán át keverjük, ezután az oldószert lepároljuk, a maradékot minimális mennyiségű diklórmetánban oldjuk, és a terméket dietiléter és petroléter elegyével kicsapjuk. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Az eluálást 1 : 1 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter eleggyel kezdjük, majd az elegyhez növekvő mennyiségben metanolt adunk (a metanoltartalom 1 térfogat^ és 6 térfogat^ között változik). 7-(4-AzidometiI-2-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3- -em-4-karbonsav-terc-butilészter-hidrobromid-hidrátot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCl3+CD3OD): 1,45 (s, 9H), 2,15 (s, 3H). 3,4-^,1 (m. 7H), 5,1 (d. 1H). 5,35 (d, 1H) ppm. 42 mg, a fentiek szerint kapott azidometil-vegyület 2 ml etanollal és 1 ml kloroformmal készített oldatát platinaoxid katalizátor jelenlétében 20 órán át szobahőmérsékleten, 3 atmoszféra nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort dekantálással, centrifugálással és finom porusú szűrőn keresztül történő szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert lepároljuk. 70%-os hozammal 7-(4- -aminometil-2-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-hidrobromid-hidrátot kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDCl3+CD3OD): 1,45 (s, 9H), 2,05 (s. 3H), 3,0—3,8 (m, 7H), 5,1 (d, 1H), 5,35 (d, 1H) ppm. 37. példa A 30. példában közöltek szerint járunk el, azonban 7-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavból indulunk ki. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 70: 30: 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 7-(Imidazol-2-il)-amino-3-(l,2,3-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR- spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,47 (d, 1H), 3,71 (d, 1H). 4,36 (s, 2H), 5,13 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,81 (s, 2H), 8,88 (s, 1H) ppm. 5 38. példa A 7. példában közöltek szerint járunk el, azonban 10 7-(l -metoxi-benzimidazol-2-iI)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészterbőI indulunk ki, és a reakciót trifluorecetsavban 0 C°-on végezzük. 69%-os hozammal 7-(l-metoxi-benzimidazol-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetát-hidrátot kapunk. 15 NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,10 (s, 3H), 3,40 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 5,23 (d, 1H). 5,67 (d, 1H), 7,18—7,58 (m, 4H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált 7-(l-metoxi-benzimidazol-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbon- 20 sav-terc-butilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: 1,48 g 1-metoxi-benzimidazol, 2,27 g oc-bróm-ízobutirofenon és 6 ml toluol elegyét éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált 1,0 g súlyú csapadékot elkülönítjük. 0,75 g így kapott 25 csapadék, 0,54 g 7-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter és 4 ml metanol elegyét 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez 25 ml diklórmetánt adunk, az oldatot vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, vízzel, majd vizes nátriumklorid- 30 oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú diklórmetán/dietiléter elegyet használunk. A kapott 7-(l-metoxi-benzimidazol-2-il)-amino-3-metil- 35 -cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert további tisztítás nélkül használjuk fel a találmány szerinti eljárásban. 39. példa A 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő az 59. táblázatban felsorolt (LXXX) általános képletű vegyületeket a megfelelő terc-butilészterekből : 59. táblázat R* R7 R* R* Megjegyzések 4-F-Ph-H H H 1,2 2-OH-Ph-H H H 1,3 cisz-CH3-H cisz-CH3-H 4,5 transz-CH3-H transz-CH3-H 6, 4,7 transz-CH3— H tmasz-CH3— H 6. 4,8 ch3— ch3— ch3— ch3— 6, 4,9 Megjegyzések az 59. táblázathoz: 1. A terméket metilénklorid és metanol elegyéből éterrel 60 csapjuk ki. 2. A trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,1 (s. 3H), 3,25—3,7 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,0—5,3 (m, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,1—7,5 (m, 4H) ppm. 3. A trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg+CDjCOOD): 2,1 (s, 3H), 3,3—3,75 (m, 3H), 4,1 (t, 1H), 5,1—5,5 (m, 3H), 6,9—7,3 (m, 4H) ppm. 4. A terméket metanolos oldatából éterrel csapjuk ki. 5. A hidrobromid/trifluoracetát-só 190 C°-on olvad 65 bomlás közben. NMR-spektrum vonalai 40
