186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
7 186289 8 ként felhasznált (XIII) általános képletű vegyületek nagy része ismert. A (XIII) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékokat ismert 7-amino-cef-3- -em-vegyületekből alakíthatjuk ki a cefem-vegyületek kémiájában általánosan ismert átalakításokkal, például az 5., 11., 12. és 29. példában ismertetett eljárással. A találmány szerinti b) eljárásnál reagensekként felhasznált (XIV) általános képletű vegyületek többsége ugyancsak ismert. A (XIV) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékokat az imidazol- és 2-imidazolin-vegyületek előállításának ismert módszereivel, például a 30. és 33. példában leírt eljárással alakíthatjuk ki. A találmány szerinti d) eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat az a)—c) eljárások bármelyike szerinti módszerrel előállíthatjuk. A találmány szerinti a) eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat a b)—d) eljárások bármelyikével előállíthatjuk, azzal a feltétellel, hogy a savas csoportra védőcsoportot viszünk fel. Ilyen eljárást ismertetünk az 1— 17., 19—23., 25—28., 32., 34., 36. és 38. példában. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok : 3-acetoxi-metil-7-(5-hidroxi-benzimidazolil-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7-(5-aminometil-benzimidazol-2-il)-ami-no-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(5-hidroxi-benzimidazol-2-il)-amino-3-(l-metil-lH-tetrazoI-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 3-([l-(2-dimetilamino-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-7- -(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)-tiometil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4- karbonsav, 3-(l-karboximetil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(imidazoI-2-il)-amino-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(l-szulfometil-lH-tetrazol-5- -iI)-tiometiI-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(l-izopropil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(imidazol-2-il)-amino-3-[l-(2,2,2-trifluor-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(imidazol-2-il)-amino-3-[l-(2-metiltio-etil)-lH-tetrazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(5-trifluormetil-lH-l,2,4- -triazol-3-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(4-metil-imidazol-2-iI)-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(4-metil-imidazoI-2-il)-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(4,5-dimetil-imidazoI-2-il)-amino-3-(5-metil-l,3,4- -tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 3-acetoximetil-7-(4-hidroximetil-imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(2-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(4-fenil-2-imidazolin-2-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav. 7-[4-(4-ciano-fenil)-2-imidazolin-2-il]-amino-3-metil-cef-3-em-4- karbonsav, 7-[4-(4-dimetiIamino-fenil)-2-imidazolin-2-iI]-amino-3--metil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(2,4-diaza-biciklo[3,l,0]hex-2-en-3-il)-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(2,4-diaza-biciklo[3,l,0]hex-2-en-3-il)-amino-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, és 7-(2,4-diaza-biciklo[3,l,0]hex-2-en-3-iI)-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, valamint a felsorolt vegyületek savakkal vagy bázisokkal képezett, gyógyászatilag alkalmazható addíciós sói. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül példaként a sósavval, hidrogénbromiddal, foszforsavval, kénsavval, citromsavval, illetve maleinsavval képezett sókat, a bázis-addíciós sók közül pedig példaként az alkálifémsókat (így nátrium- és káliumsókat), az alkáliföldfém-sókat (így kalcium- és magnézium-sókat), a primer, szekunder és tercier szerves aminokkal (Így trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal és N.N'-dibenzil-etiléndiaminnal) képezett sókat, valamint a cefem- és cefem-vegyületek sóinak előállításában felhasználható egyéb aminokkal képezett sókat említjük meg. Miként már említettük, az (I) általános képletű cef-3- -em-vegyületek antibakteriális hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek számos képviselője in vitro körülmények között rendkívül széles hatásspektrummal rendelkezik, és a patogén baktériumok ellen kifejtett aktivitás laboratóriumi vizsgálatára alkalmazott Gram-pozitív és Gram-negatív törzsek igen széles választékával szemben antibakteriális aktivitást mutat. A vegyületek hatásspektrumát és hatáserősségét standard kísérletekkel határozhatjuk meg. Egy in vitro körülmények között elvégzett kísérletsorozat eredményeit az 1. táblázatban közöljük. A vegyületek antibakteriális hatását a minimális gátló koncentrációval (MGK) jellemezzük ; a minimális gátló koncentrációt agar-hígításos módszerrel, körülbelül 105 telepképző egységnek megfelelő inokulum felhasználásával határoztuk meg- A következő (I) általános képletű vegyületeket vizsgáltuk: 1. vegyület: R'=acetoximetil, A=vinilén, R3—hidrogén, R2=karboxil-csoport, 2. vegyület: R‘=acetoximetil, A=o-fenilén, R2= = karboxil, R3=hidrogén, 3. vegyület: R*=metil, A=etilén, R2=karboxil, R3=hidrogén. 1.táblázat Mikroorganizmus Kód-MGK ng/ml szám 1. vegy. 2. vegy. 3. vegy. Streptomyces pyogenes Al 16 2 256 Staphylococcus aureus A6 32 2 >256 Escherichia Coli A8 0,12 2 8 Klebsiella aerogenes AlO 0,5 4 8 Enterobacter cloacae A13 4 64 8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
