186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására

55

186289

56

diklórmetán/metanol eleggyel készített oldatából dietiléter és hexán elegyével kicsapjuk.

12. A kapott trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg+CDjCOOD): 2,0 (s, 3H), 3,5—

3,6 (m, 2H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1—7,7 (m, 5H) ppm.

13. A reakciót 2 : 1 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben, szobahőmérsékleten 2 percig végezzük.

14. A kapott trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dfi): 2,04 (s, 6H), 2,67 (s, 3H), 3,68

(2d, 2H), 4,26—4,56 (2d, 2H), 5,16—5,48 (2d, 2H) ppm.

15. A kapott trifluoracetát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6) : 2,0 (s, 3H), 3,5—3,6 (q, 2H), 5 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,8 (d, 1H), 7,3

(s, 1H), 7,2—7,8 (m, 5H), 8,4—8,7 (m, 1H) ppm.

A fenti reakciókban felhasználandó kiindulási anyagok előállítása során először a 9. példa második részében közölt eljárással állítjuk elő a 42. táblázatban felsorolt 10 (LXIX) általános képletű vegyületeket :

42. táblázat

Rl

R‘

R*

Megjegyzések

—CH2OCOCH3

—ch2oh

H

1,2,3,4,5

—ch2ococh3

—ch3

H

6, 3, 7, 8

—ch2ococh3

—(CH

2)4

9, 3, 10, 11

(d) képletű csoport

—CH3-CH3

12, 10, 13

—CH2OCOCH3

—C6H5

H

14, 3, 10, 16, 15

Megjegyzések a 42. táblázathoz :

1. A kiindulási anyagként felhasznált l-amino-3-hidroxi-2-oximino-propánt a következőképpen állítjuk elő: Br—CH2—CO—CH2OH brómatomját dimetilformamidban, szobahőmérsékleten, 1,1 ekvivalens 30 kálium-ftálimid felhasználásával ftálimido-csoportra cseréljük. A ftálimido-vegyületet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, majd piridin és etanol elegyében, 50 C°-on hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatjuk. Az oximot kristályosítással tisztítjuk, 35 majd a termékhez 1 ekvivalens hidrazint adunk, és az elegyet etanolos közegben éjszakán át 50 C°-on tartjuk. Az elegyhez 1 ekvivalens 1 n vizes sósavoldatot adunk, és a kapott hidrokloridot etanolból kristályosítjuk. A hidroklorid oldatát 0 C°-on 1 ekvivalens 40 káliumhidroxiddal kezeljük, és a kapott szabad bázis oldatát használjuk fel a kondenzációs reakcióban (lásd a 2. megjegyzést).

2. A kondenzációt 10:1 térfogatarányú tetrahidro- 45 furán/metanol elegyben, —35 C° és —5 C° közötti hőmérsékleten 2 órán át végezzük.

3. A reakcióelegy feldolgozása során az elegyhez 2 ekvivalens trifluorecetsavat adunk, és a kapott elegyet 50 bepároljuk. 4 5 6 7

4. A terméket tisztítás céljából —15 C°-on szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 92: 4: 4 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet haszná- 55 lünk.

5. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,8 (s, 3H),

3,2 (m, 2H), 4,25 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), a ß-laktäm-protonok sávjait az oldószer-sávok elfedik, 6,23

(s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m. 10H) ppm. 60

6. A kondenzációt 10: 1 térfogatarányú tetrahidrofurán/metanol elegyben —40 C°-on végezzük.

7. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98,5 :1: 0,5 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. 65

8. Infravörös spektrum sávjai (KBr): 1785, 1740— 1730, 1665 cm“1.

9. A kondenzációt l-amino-2-oximino-ciklohexánból előállított 1 -trimetilszililamino-2-trimetilszililoxiimino-ciklohexán jelenlétében, vízmentes tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten 2,5 órán át végezzük.

10. A terméket tisztítás céljából alacsony hőmérsékleten szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 98 : 2 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk.

11. NMR-spektrum vonalai (CDC13) : 1,6—2,6 (m, 8H),

2,0 (s, 3H), 3,3—3,4 (m, 2H), 4,8 (d, 1H), 5,1 (d, 1H),

5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (s, 10H) ppm.

12. A kondenzációt 2-trimetilszililamino-3-trimetilszililoxiimino-bután jelenlétében, tetrahidrofuránban —70 C°-on végezzük, majd az elegyhez 1,5 ekvivalens trifluorecetsavat adunk.

13. Infravörös spektrum sávjai (film): 1780, 1720, 1670 cm-1.

14. A kondenzációt tetrahidrofuránban —40 C°-on 30 percig végezzük.

15. NMR-spektrum vonalai

(DMSO—dg+CDjCOOD) : 2,0 (s, 3H), 3,6 (s, 2H),

4,6 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H),

6,8 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 7,1—7,7 (m, 15H) ppm.

16. A második tisztítási lépésben a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 70: 30:1 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk.

Ezután a 42. táblázatban felsorolt (LXIX) általános

képletű vegyületeket a 9. példa utolsó részében ismertetett módon redukáljuk. A 43. táblázatban felsorolt

(LXX) általános képletű vegyületeket kapjuk.

29