186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
37 186289 38 5. A termék 135—137 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CDCl3/CD3OD) : 3,75 (s, 2H), 3.8 (s, 4H), 3.9 (s, 3H), 4,3 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,65 (d, 1H), 6.9 (s, 1H), 7,2—7,5 (m, 10H) ppm. 6. A reakciót acetonitrilben 6 órán át 40 C°-on végezzük. A terméket szilikagéles kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 7. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1,55 (s, 9H), 3,75 (dd, 2H). 3,8 (s, 4H), 4,55 (dd, 2H), 5,15 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,3—7,9 (m, 4H) ppm. 8. A reakciót 5 órán át 40 C°-on végezzük. A terméket —40 C°-on szilikagéles kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 8 : 92 térfogatarányú metanol/diklórmetán elegyet használunk. 9. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1,5 (s, 9H), 3,75 (dd, 2H), 3,8 (s, 4H), 4,45 (dd, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 7,6 (s, 5H) ppm. 10. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,5 (s, 9H), 1,6 (s, 9H), 3,7 (s, 4H), 3,5—4,0 (dd, 2H), 4,0 (d, 1 H) 4,2 (d, 1H), 5,35 (d, 1H) ppm. A 24. táblázatban felsorolt vegyületek szintézisében, felhasználható 3-szubsztituált-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavészterek közül a 25. táblázatban felsorolt (LX) általános képletű vegyületeket említjük meg. 25.táblázat R1 Rc Megjegyzések (i) képletű csoport —CHPh2 í (j) képletű csoport t-C4H9 2 (k) képletű csoport t-C4H9 3 (1) képletű csoport t-C4H9 4 (n) képletű csoport t-C4H9 5 Megjegyzések a 25. táblázathoz: 1. A terméket 7-amino-3-(2-tiazolin-2-iI)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav és difenil-diazometán acetonitriles oldatban végzett reakciójával állítjuk elő. NMR- spektrum vonalai (CDC13): 3,35—4,1 (m, 4H), 3,6 (m, 2H), 3,95 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,2—7,7 (nagy s, 10H) ppm. 2. 19 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsáv 120 ml vízzel és 120 ml acetonnal készített szuszpenziójához keverés közben, részletekben 14 g nátrium-hidrogénkarbonát 80 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk. A kapott oldatot nitrogén-atmoszférában 60 C°-ra melegítjük. Az elegyhez lassú ütemben 15,9 g benzoxazol-2-tiolt adunk, majd az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk, és a reakcióelegyet ezen a pH-értéken 15 órán át 55 C°-on tartjuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, a szűrletet jéggel hűtjük és pH=4,4-re savanyítjuk. A kivált csapadékot vízzel és acetonnal mossuk, majd foszforpentoxid fölött szárítjuk. 12,6 g 7-amino-3-(benzoxazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 5,45 g így kapott termék 90 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához 9 g frissen desztillált 0-terc-butil-N,N '-bisz(izopropil)-izokarbamidot adunk. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, a szűrletet betöményítjük, és a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. Infravörös spektrum sávjai (KBr): 3340 (gyenge), 2980 (gyenge), 1775 (erős), 1710 (erős), 1620 cm-1. 3. A terméket 7-amino-3-(benztiazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav és 0-terc-butil-N,N'-bisz(izopropil)-izokarbamid tetrahidrofuránban végzett reakciójával állítjuk elő (lásd a 2. megjegyzés második részét). NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,55 (s, 9H), 1.8 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,45 (dd, 2H), 4,7 (d. 1H), 4.9 (d, 1H), 7.25—7,95 (m, 4H) ppm. 4. 13,6 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 100 ml vízzel és 50 ml acetonnal készített szuszpenziójához 10 g nátrium-hidrogénkarbonát 100 ml vízzel készített szuszpenzióját adjuk. A kapott oldathoz 55 C°-on, részletekben 13,35 g l-fenil-lH-tetrazol-5- -tiolt adunk. Az elegy pH-ját 15 órán át 7,5-en tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, pH=2-re savanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, vízzel és acetonnal mossuk, majd vákuumban foszforpentoxid fölött szárítjuk. 9,36 g aminosavat kapunk. 4,22 g így kapott termékhez 6,48 g O-terc-butil-N.N'-bisz(izopropil)-izokarbamidot adunk. 15 perc elteltével az elegyhez 65 ml diklórmetánt adunk, és a reakcióelegyet 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet betöményítjük, a maradékot etilacetátban oldjuk, és az oldatot 5 vegyes %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. NMR- spektrum vonalai (CDC13): 1,5 (s, 9H), 3,65 (s, 2H), 4,4 (dd, 2H), 4,7 (d, 1H), 4,9 (d, 1H), 7,5 (s, 5H) ppm. 5. A terméket a 2. megjegyzésben leírthoz hasonló eljárással állítjuk elő. A nyers terméket vízmentes sósav metanolos oldatával kezeljük. Kromatográfiás tisztítás nélkül, kristályos állapotban kapjuk a hidrokloridot; op.: 140—144 C°. NMR-spektrum vonalai (CD3OD): 1,5 (s, 9H), 1,6 (s, 9H), 3,7 (m, 2H), 3,95 (d. 1H), 4,4 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 7,3—7,9 (m, 4H) ppm. 13. példa A 7. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a (LXI) képletű vegyületet a megfelelő difenilmetilészterből. A reakciót 40 : 60 térfogatarányú trifluorecetsav/anizol elegyben, szobahőmérsékleten 5 percig végezzük. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot diklórmetán és metanol elegyében oldjuk, majd a terméket hexánnal kicsapjuk. A termék 230 C°on olvad bomlás közben. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg/CF3COOD): 2,0 (s, 3H), 3,6 (m, 6H), 4,7 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,1 (d, 1H), 5,5 (d, 1H) ppm. A fenti reakcióban felhasznált kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,06 g N-hidroxi-l,2-diamino-etán-dihidrobromid 5 ml metanollal készített szuszpenziójához keverés közben 2 ekvivalens káliumhidroxid metanolos oldatát adjuk. A reakcióelegyet keverés közben 1,76 g 3-acetoximetil-7-dibrómmetiIénamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter 80 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, — 30 C°-os oldatához adjuk. 2 óra elteltével az elegyhez 0,7 ml trifluorecetsavat adunk. Az elegyet szárazra pároljuk, a maradékhoz diklórmetánt adunk, az elegyet szűrjük, a szűrletet szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatogra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
