186264. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-cianometil-1-etil-1,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo [2,3-a] kinolizin előállítására
3 186264 4 A találmány tárgya új eljárás az (I) képletQ racém vagy optikailag aktív lß-cianometil-la-etil-1,2,3,4,6,7,- 12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, valamint a megfelelő (la) képletű transz-izomer előállítására. Az (I) képletű 1 ß-cianometil-la-etil-1,2,3,4,6,7,12,- 12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, valamint ennek optikailag aktív alakjai és l,12b-transz-izomerjeik előnyös kiindulási anyagok gyógyászatiig hatásos eburnánvázas vegyületek, különösen vinkaminsav- illetőleg apovinkaminsav-észterek, valamint vinkamon előállítására. Ezeket a cianometil-származékokat először G. Hugel és munkatársai [Tetrahedron Letters 1974. 1957 ; 802 387 sz. belga szabadalmi leírás] állították elő egy bonyolult, többlépéses és gyenge kitermelést nyújtó eljárással. Előnyösebb előállítási eljárást az eddigi irodalom nem említ. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatiig hatásos eburnánvázas vegyületek szintézisének kiindulási anyagaként való jelentőségét nagymértékben emeli az a felismerésünk, hogy ez a vegyület bázisos katalizátor jelenlétében könnyen a (III) általános képlet szerinti tautomer formává alakulnak át, ez utóbbi pedig a J. Wamant és munkatársai [77 22 747 sz. francia szabadalmi leírás] által leírt eljárással csaknem kvantitatív kitermeléssel vinkamonná, illetőleg annak transz-izomerjévé alakítható. Az említett tautomer átalakulás bázisos katalizátoraként például metanolban oldott nátrium-metilát alkalmazható. Azt találtuk, hogy az (I) illetőleg (la) képletű racém vagy optikailag aktív l-cianometil-l-etil-1,2,3,4,6,7,12,- 12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinek könnyen és egyszerű módon állíthatók elő a megfelelő (II) képletű la-etil-1 ß-(2'-hidroxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l .- 2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizinből, illetőleg ezek transz-izomerjéből, ha ez utóbbiakat oldószer jelenlétében 100—200 °C hőmérsékleten melegítjük. Oldószerként a fenti reakcióhoz célszerűen apoláros, 100 °C feletti forráspontú szerves oldószerek, mint toluol, tetralin, dekalin és hasonlók alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa (— )-lß-Cianometil-l«-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin 0,30 g (0,84 mmol) (-)-la-etil-lß-(2'-hidroxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indoIo-[2,3-a]kinolizin 6 ml dekáimnál készített oldatát keverés közben 2 óra hosszat melegítjük 180 °C hőmérsékleten, visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után 4 ml petrolétert adunk az oldathoz, majd a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, petroléterrel mossuk és megszáritjuk. Ily módon 0,18 g (—)-l ß-cianometil-la-etil-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizint (az elméleti hozam 73%-a) kapunk, amely metanolból kristályosítva 203—204 °C-on olvad ; [a]^ = —96,4° ; [*]j46= —109,1° (c= 1,026, diklór-metánban). Spektrális adatok : IR(KBr) : 3400 cm“1 (indol —NH—) 2750, 2780 cm-1 (Bohlmann-sávok) 2280 cm“1 (—C=N) M.S m/e, % : 293 (M+, 100), 292 (88,9), 278 (10,9), 253 (8,3), 198 (10,9), 197 (34,5), 170 (34,5), 169 (5,1). ■H NMR (CDCIj), 8: 7,72 ppm (1H, S indol— —NH—), 7,52—6,80 ppm (4H, m, aromás), 3,38 ppm (1H,S 12b-H), 1,21 ppm (3H, t, J=7,3 Hz, —CH2— -Ctf3). A fenti eljárás során kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (-)-la-etil-lß-(2'-hidroxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin a következő módon állítható elő: 2,00 g (5,22 mmol) (—)-la-etil-l ß-(2'-metoxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizint 10 ml etanol és 0,4 ml víz elegyében, 0,48 g nátrium-hidroxid hozzáadásával 90 percig forralunk visszafolyató hűtő alatt. Ezután a reakcióelegyből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot 10 ml vízben oldjuk, az oldatot ecetsavval 6 pH-értékre savanyítjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszáritjuk. Ily módon 1,35 g (-)-la-etil-lß-(2'-hidroxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12boc-otkahidro-indolo[2,3-a]- kinolizint (az elméleti hozam 73%-a) kapunk, amely 110—115 °C-on olvad; [oOf^-16,60 (c=0,90, metanolban). A fenti példában leírt eljárással, de az ott kiindulási anyagként említett (— )-la-etil-lß-(2'-hidroxikarbonil-2'-hidroxiimino-etil)-l,2,3,4,6,7,12,12ba-oktahidro-indolo-[2,3-a]kinolizin helyett a megfelelő (+)-enantiomert vagy racém vegyületet, illetőleg a megfelelő optikailag aktiv vagy racém transz-izomereket kiindulási anyagként alkalmazva, az alábbi (I) általános képletű izomereket kapjuk: 2. (+)-la-Cianometil-l ß-etil-1,2,3,4,6,7,12,12bß-oktahidro-indoIo[2,3-a]kinolizin, op. : 202—203 °C, [a]^= = +77,2° (c=l, kloroformban). 3. Racém cisz-l-cianometil-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, op.: 166—167 °C. 4. (—)-transz-l-Cianometil-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinoIizin, op.: 151—152 °C, [«}*>=—89,8° (c=l, kloroformban). 5. (+)-transz-l-Cianometil-l-etil-l,2,3,4,6,7,12,12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, op.: 152—153 °C, [a]p= +87,4° (c=l, kloroformban). 6. Racém transz-l-Cianometil-l-etil-1,2,3,4,6,7,12,-12b-oktahidro-indolo[2,3-a]kinolizin, op. : 109,5— 110,5 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
