186190. lajstromszámú szabadalom • Új, javított eljárás encainida előállítására
1 186 190 2 hozzáférhető, olcsóbb alapanyagból indul ki, nem. alkalmaz mérgező reagenseket és kisebb önköltséggel és kiváló minőségben szolgáltatja a kívánt terméket. A találmány tárgya új, javított, a korábbiaknál gazdaságosabb, nagyipari méretekben is megvalósítható eljárás Encainide (I) előállítására. Az Encainide, kémiai nevén 4-metoxi-2,-[2-l-metil-2-piperidil)-etil]-benzaniiid az antiaritmíás hatású, a rendcsoport orto-helyzeíében amidcsoportot viselő 2-fenil-etil-piperidin-származékok körébe tartozik. Az Encainide-hidrokíoridnak az irodalomban elő forduló további jelzése: MJ 9067-1 [USAN és USP Dictionary of Drug Names (az amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban előforduló gyógyszerek neveinek jegyzéke), 1980, 122. oldal, United States Pharmacopea! Convention Inc., 12 601 Twinbrook Parkway. Rockville, Md. 20 852; a Kongresszusi Könyvtárban e vegyület katalóguscédulájának száma: 72-38 571], Az Encainide, mint hatékony antiaritmíás szer, jelenleg klinikai kipróbálás alatt áll. Az Encainide és a vele szerkezetileg közeli rokonságban álló vegyületek korábbi szintézisét az alábbi közlemények és szabadalmi leírások ismertetik: Dykstra, S. J és munkatársai, J. Med. Chem., 16, 1015-1020 (1973). S. J. Dykstra és J. L, Minielli, 3 931 195. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadva: 1967. január 6-án); 4 000 143. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadva: 1978. december 28.); 4 064 254. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (megadva: 1977. december 20.). Byrne, J. E. és munkatársai, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics, 200, 147 -154 (1977). Az Encainide előállítására szolgáló, korábban, a fenti közleményekben és szabadalmi leírásokban ismertetett eljárást az A-reakcióvázlat szemlélteti. Az A-reakcióváz!attai szemléltetett eljárás első lépésében orto-niíro-benzaldehidből (1), egy viszonylag drága alapanyagból indulnak ki, és a jelen találmány egyik célkitűzése az volt, hogy egy jobban hozzáférhető, kevésbé drága alapanyagból induljunk ki. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárás harmadik lépésében egy vörös színű, olajos termék keletkezik, amelyet feloldanak acetonitrilben és dimetil-szuifáttal (3b), egy mérgező alkilezőszerrel kezelik, és így 2-{2-[2-(4-metoxi-benzamido)-fenii]-etil}-l-metil-piridinium-nietil-szuífáthoz (5) jutnak. A negyedik lépésben ez utóbbi köztiterméket alkoholos oldatban platina-katalizátor jelenlétében hidrogénezik. Az A-reakcióvázlattal szemléltetett, korábbi szintézis tehát egy olyan, több lépésből álló eljárás, amely drága és veszélyes alapanyagokat használ. Ezzel szemben a jelen találmány szerinti eljárás kevésbé drága és a kereskedelemből beszerezhető alapanyagból indul ki, kevésbé munkaigényes, nincs szükség mérgező alkilezőszerekre és összességében gazdaságosabban szolgáltatja az igen jó minőségű Encainidet. \ jelen találmány szerinti eljárás egyes lépéseit az alábbi közlemények ismertetik: I. H. Stephan és G. Wadge, J. Chem. Soc., 4420 (1956). E közleményben leírják az N-(p-anizoii)amranilsav-metil-észter, a jelen találmány szerinti eljárás egyik köztiterméke előállítását. ?.a) J. F. Wolfe, D. E Portlock és D. J. Feuerbach, Journal of Organic Chemistry, 39, 2006-2010 (1974). 2b) R. Levine és S. Reynolds, ,J. Organic Chemistry, 25, 530-537 (1960). 2c) N. Goldberg és R. Levine, Journal of the American Chemical Society, 74, 5217-5219(1952). 2d) N. Goldberg, L. Barkley és R. Levine, Journal of the American Chemical Society, 73, 4301-4303 (1951). 3i közlemények leírják a metilcsoportot viselő heteroaromás vegyületek fém-származékainak nem-enolizálhatő észterekkel végzett acilezését, ismertetik a reakció alkalmazási körét, mechanizmusát és az alkalmazás módját. A 2-pikolin fém-származékának a jelen találmány szerinti acilezése e reakciótípus egy speciális alkalmazása. A találmány tárgya új, javított, nagyipari megvalós tásra alkalmas eljárás az antiaritmíás hatású Encainide, kémiai nevén: 4-metoxi-2’-{2-(l-metil-2- piperidil)-etil]-benzanilid előállítására. A jelen találmány szerinti eljárás lényeges vonása, hogy egy, a kereskedelemben beszerezhető, olcsó alapanyagból, az antranilsav-metil-észterből indul ki, további lényeges vonása, hogy egy könnyen előállítható kör titerméket egy új, kis nyomáson kivitelezett hidrogénezési reakciósor segítségévei közvetlenül Encainiddá alakít. A jelen találmány szerinti eljárás lényegében három lépésből áll, és előnyei abban rejlenek, hogy olcsóbb kiindulási anyagot használ, kevésbé munkaigényes és ezért önköltsége is kisebb, továbbá egyszerűbben átvihető a szokásos kémiai nagyipari berendezésekre. Ennek megfelelően a jelen találmány tárgya eljá rás 4-metoxi-2’-[2-(l-metií-2-piperídií)-etii]-benz0- niliJ (I) előállítására, amely abban áll, hogy' a (III) képletü N-(p-anizoil)-an?ranilsav-meil!észtert 2-pikolil-lítiummaI reagáltatva (II) képletü 2-(2-piridií-acetil)-p-ánizs-aniHdet állítunk elő; majd a (IS) képletü 2-(2-piridil-acetil)-p-ánízs-ariiiidből valamely savval savaddíciós sót készítünk, és ezt a sót platina- és palládium-katalizátorok, valamin fölöslegben vett formaldehid jelenlétében hidrogénnel reagáltatjuk A találmány tárgya továbbá eljárás Encainide előállítására, amely abban áll, hogy a) 2-(2-piridil-acetil)-p-ánÍ2S-anilid valamely savadd ,ciós sóját ecetsavban mint oldószerben, valamely platina-katalizátor jelenlétében három egyenértéenyi hidrogén felvételéig hidrogénezzük; majd b, a platina-katalizátort csontszenes palládium katalizátorral helyettesítjük, majd további két egyenértéknyi hidrogén felvételéig folytatjuk a hidrogé nézést; és végül c) az elegyhez fölöslegben vett 37%-os formalin! (formaldehid-oldatot) adunk, és a hidrogénezést a hidrogén felvételének megszűnéséig folytatjuk. A jelen találmány szerinti, az Encainide előállítá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
