186171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'''-dehidro-kardenolid- tridigitoxozid-oximok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 186171 2 \ találmány tárgya eljárás az (I ) általános képlctü új 3'"-dehidro-kardenolid-tridigitoxozid-oximok — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy valamely I —3 s/énatomos alkilesoport. R. jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú aeilesöpört vagy rovidszénláncú alkilesoport és R; jelentése két hidrogénatom. 1 csoport vagy = NOR, általános képletű oximinocsoport. amelyben R, jelentése a fenti — és az ezeket tartalmazó, szívelégtelenség elleni hatású gyógyszerkészítmények előállítására. Acilcsoportok alatt 1 —3 szénatomos alkanoilcsoportok értendők, előnyösen az acetilcsoport. Alkilcsoportokként 1—3 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, előnyösen a metilcsoport. A szívelégtelenség terápiájában főképpen alkalmazott digitálisz-glikozidoknál — így a digitoxinnál és a digoxinnál —. valamint származékaiknál — például az acetil-digoxin. metil-digoxin esetében - alkalmazásuk biztonságát illetően még kívánnivalók mutatkoznak; a digoxint és származékait túlnyomórészt a vesék v álasztják ki és ezért csökkentett veseműködésü betegeknél mérgezésekhez vezethetnek. A digitoxin a giikozidok közül a leghosszabb ideig tartózkodik a szervezetben, ennélfogva az esetleg jelentkező intoxikációk (például túladagolás esetében) csak extrém lassan szűnnek meg. Azt tapasztaltuk, hogy a 3”’-dehidro-kardenolid-tridigitoxozidok találmány szerinti oximinoszármazékai ideális középső helyzetet foglalnak el azáltal, hogy túlnyomórészt extrarenálisan választódnak ki. így csökkentett vesefunkció esetén kevésbé veszélyesek, ezen túlmenően jelentőser gyorsabban eliminálódnak, mint a digitoxin, éspedig hasonló eliminációs idő alatt, mint a digoxin. Az (I) általános képletű vegyülcteket úgy állít hatjuk elő. hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy valamely rö vidszénláncú alkilesoport és R, jelentése két hidrogénatom. csopor vagy egy oxigénatom — önmagában ismert módon egy (III) általános kép letű hidroxilaminna) — a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—3 szénatomos al kilcsoport — vagy megfelelő savval képezett sója val poláros oldószerben — így vízben, alkoholban, például metanolban, etanolban vagy izopropanol ban. tercier aminban. pl. piridinben vagy trietilaminban vagy dimetil-formamidban — 20°C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, adott esetben valamely bázis — így tercier-amin. alkálifém-hidroxid vagy -karbonát — hozzáadásával reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott v együletet acilezzük. A végtermékek feldolgozását és tisztítását szokásos módszerekkel végezzük, többek között kromatográfiai eljárásokat, vagy többszörös megoszlatást és kristályosítást alkalmazva. A kapott vegyületek identitását és tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőriztük. Ennek során vékonyréteg-kromatográfiás készlemezeket (Merck Kicselgc! 60/F 254. impregnálás 20%-os acetonos formamidda!) alkalmaztunk és 5% formamidot tartalmazó. 2:3 arányú xilol/metiletil-keton futtatószerrel hív tuk elő. A kész kromatogramokat triklór-ecetsav-klór-amin reagenssel permeteztük be és az anyagokat a hosszúhullámú ultraibolya tartományban ().=3ó() nm) mutatkozó fluoreszcenciájuk révén határoztuk meg. A futtatási távolságokat (R) a kromatogramban minden esetben egy egyidejűleg létesített sztandardra vonatkoztattuk. Rd, a 3"'-dehidro-digitoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket, RD a 3' ”, 12- -didehidro-digoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket és RDg a 3”'-dehidro-digoxin futtatási távolságára vonatkoztatott R-értéket jelenti. A találmány szerinti kardenolid-glikozidok 0.05 — 1,0 mg egyedi dózisokban 1—4-szer alkalmazhatók naponta. Az alkalmazás előnyösen orális. de minden további nélkül lehetséges a parenterális alkalmazás is. Orális adagolási formaként előnyösen tablettákat. vagy kemény vagy lágy zselatin kapszulákat alkalmazunk. Individuális adagolási célokra, például gyermekek esetében a folyékony készítmény a megfelelő. Sürgős esetekben és kórházi kezelés esetén a megfelelő oldatokat injektáljuk. Az orális adagolás céljaira szolgáló tabletták vagy kemény zselatin kapszulák előállítására a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal. így laktózzal és keményítővel homogénre keverjük, ennek során a kis egyedi adagolás miatt előnyös előkeverék előállítása. A hatóanyag-segédanyagkeverék megfelelő segédanyagok kiválasztásával száraz pormasszaként vagy kötőanyagokkal — így keményítőcsirízzel vagy polivinil-pirodilonnal — végzett granulálással granulátumként kemény zselatin kapszulába tölthető, vagy szokásos, szétesést elősegítő anyagok és csúsztatószerek további hozzákeverése után tablettákká sajtolható. A lágy zselatin kapszulák számára a hordozóanyagok szokásos glicerin-zsírsavészterek lehetnek, de a hatóanyagnak polietilén-glikolok is oldószerei lehetnek. A folyadék- vagy ampullaforma számára oldószerként etanol vagy többértékű alkoholok alkalmazhatók, adott esetben víz és egyéb szokásos segédanyagok hozzáadása mellett. A találmány szerinti vegyületek előnyeit a digoxinhoz és digitoxinhoz viszonyítva, vagyis a vegyületnek az epén és székleten keresztül való, nagy kiválasztási hányadú gyors kiválasztását a következő kísérletek igazolják. 4—4 macskának 20—20 pg/kg dózisban intravénásán adtuk be az alábbi táblázatban említett giikozidok egyikét. A glikozidokat Haberland és Maerten (19 59 064 sz. német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat), a digoxint v. Wartburg módszere szerint [Biochem. Pharm. 14., 1883 (1965)] triciummal jelöltük meg. A 2. és 7. nap után elkülönítetten összegyűjtött vizelet- és székletadagokban meghatároztuk a rádioaktivitást. A táblázatban összeállított értékek a kiválasztási sebességet (I. oszlop) és a vizeletben való kiválasztás hányadát (II. oszlop) szemléltetik. I. oszlop: a kiválasztott mennyiség a vizeletben + székletben, 2 nap után, a 7 nap utáni össz-kiválasztás % -ában 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
