186160. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azino-rifamicin-származékok előállítására
1 186160 2 A találmány tárgya eljárás új azino-rifamicin-származékok, és hatóanyagként ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletéi új rifamicin-származékok előállítására, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, R2 jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, 3—7 szénatomos cikloalkilcsoport, benzilcsoport vagy fenilcsoport, vagy R1 és R2 a szomszédos nitrogénatommal morfolino-, piperidino-, hexahidroazepino- vagy pirrolidinocsoportot alkot. A találmány szerinti eljárással előállított rifamicin-vegyületek kiváló antibakteriális hatásúak a Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal és a Mycobacterium tuberculosis-szal szemben. Az (I) általános képletű vegyületek a narancssárgától a vörös színűig terjedő színű szilárd anyagok. A legtöbb szerves oldószerben, így klórozott oldószerekben, alkoholokban, észterekben és aromás szénhidrogénekben általában oldhatók. Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy 3-formil-rifamicin SV-t hidrazinhidráttal a (III) képletű — ahol Y jelentése acetilcsoport — 3-hidrazonometil-rifamicin SV-vé alakítunk, és ezt tercier-amin és protonmentes oldószer jelenlétében egy (IV) általános képletű — ahol Rí és R2 jelentése a fenti — klór-formiminium-kloriddal reagáltatjuk. A (III) képletű vegyületeket a 3 342 810 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. A (IV) általános képletű vegyületeket az 1 293 590 számú brit szabadalmi leírás írja le. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott tercier-amin előnyösen trietil-amin. A protonmentes oldószerek közül előnyös a tetrahidrofurán, dioxán, kloroform, diklór-metán, 1,2-diklór-etán, benzol vagy toluol használata. Az új rifamicin-származékok gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy hígító anyagokkal összekeverve ismert módon gyógyszerkészítményekké alakíthatók. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük, az oltalmi kör korlátozása nélkül. A példákban a PMR spektrumot belső standardként TMS felhasználásával határoztuk meg, a (5-értékeket ppm-ben adjuk meg. 1. példa 3-(N-Piperidino-metil-azino-metil)-rij'amicin S V 5 g 3-formil-rifamicin SV-t 250 ml tetrahidrofuránban feloldunk, és 0,35 ml hidrazinhidrát 50 ml tetrahidrofuránban készített oldatához adagoljuk cseppenként, 15 perc alatt, —20 °C hőmérsékleten történő kevertetés közben. A 3-formil-rifamicin SV eltűnését vékonyréteg-kromatográfiásan ellenőrizzük, és a reakcióelegyhez 2 ml trietil-amint adunk, miközben a hőmérsékletet —20 °C-on tartjuk. Ezt követően 5 g klór-piperidino-formiminium-kloridot adunk a reakcióelegyhez részletekben, és kevertetés mellett lassan szobahőmérsékletűre melegítjük. Ezután 350 ml etil-acetátot adunk hozzá és a kapott oldatot vízzel mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert elpárologtatjuk és a nyers terméket metil-alkoholból, majd acetonból átkristályosítjuk. 2,3 g vörös színű (I) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Y jelentése acetil-csoport, —NRi R2 jelentése piperidino-csoport. PMR (CDClj): —0,27<5[d,— CHj (34)]; 0,65(5 [d, —CH3 (33)3; 0,150 [d, -CH3 (31)]; 0,99ő [d, -CH3 (32)] I, 65<5 [s, CH2/CH- ]; 1,79(5 [s, -CH3 (13)1; %ssCH2_ 2,06(5[s, — CH} (36)1; 2,10(5[s,— CH3 (30)]; 2,23<5 [s, -CH3 (14)]; 3,04(5 [s, —CH3 (37)]; 7,73 és 9,03(5 [2 s, —CH = N—N = CH—N ^ ] . 0 N I II II, 93(5 [s, NH—C—]; 13,27 és 13,87<5 [s, I 1 HO—C= (1), —OH C(8), HO—C(4)]. MS: 384 (M+) H 2. példa 3-[N-(Morfolino-metil)-azino-metil]-rifamicin S V Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 3- -formil-rifamicin SV-t klór-morfolino-forminium-kloriddal reagáltatva, megkapjuk az olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése acetilcsoport, —NRi R2 jelentése pedig morfolinocsoport. PMR (CDC13) : —0,28<5 [d —CH3 (34)]; 0,65(5 [d, —CH3 (33)] ; 0,76(5 [d —CH3 (31)]; 0,99(5 [d —CH3 (32)]; 1,79(5 [s, —CH3 (13)]; 2,060 [s, —CH3 (36)]; 2,105 [s, -CH3 (30)]; 2,23(5 [s, —CH3 (14)]; 3,04(5 [s, -CH3 (37)]; 3,46<5 [m, -N^ CH2“ 3,71,5 X CH2-(5 [m, Of CH2-]; 7,75 és 9,03(5 [2s, —CH=N-N = CH-N O 11,99(5 [s, —NH—C—] ; I 13,24, 13,69 és 13,83(5 [3s, HO—C = (l), I I HO—C = (4), HO—C = (8)]. MS: 836 (M+) op.: 265 °C (bomlás). 3. példa 3-(N-Dimetil-amino-metil-azino-metil)-rifamicin SF Az 1. példában leírtak szerint eljárva, a 3- -formil-rifamicin SV-t klór-dimetil-formiminium-kloriddal reagáltatva, megkapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol Y jelentése acetilcsoport, Rí és R2 jelentése pedig metilcsoport. PMR (CDC13) -0,26(5 [d -CH3 (34)]; 0,68J [d, -CH3 (33)]; 0,77(5 [d, -CH3 (31)]; 1,04<5 [d, —CH3 (32)]; 1,85(5 [s, -CH3 (13)]; 2,10(5 [s, -CH3 (36)]; 2,17(5 [s, —CH3 (30)]; 2,210 [s, —CH3 (14)]; 5 10 15 20 25 30 •5 40 45 50 55 60 65 2
