186125. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vicinális dihidroxialkil-xantén-származékok előállítására
186125 2 52. példa Gyógyászati készítmény előállítása: 1000 db drazsé előállításához 100 g 3-etiI-7-(5,6-dihidroxi-hexil)-l-propil-xantint (az 1-es példa szerinti vegyület), 20 g laktózt, 30 g kukoricakeményítőt 8,5 g talkumot 0,5 g kolloidális kovasavat és 1 g magnézium-sztearátot elegyítünk, majd az elegyből 160 mg súlyú drazsémagokat préselünk, ezeket 40 g nyerscukor, 23,50 g talkum és kismennyiségű viasz, titán-dioxid és gumiarabikum elegyével bevonjuk; a drazsé végső súlya 225 mg. 53. példa Gyógyászati készítmény előállítása: 1000 db drazsé előállításához 111,8 g 3-etiI-7-(5,6-izopropilidén-dioxi-hexil)-l-propil-xantint (az 1-es példa szerint), 20 g laktózt, 30 g kukoricakeményítőt, 8,5 g talkumot, 0,5 g kolloidális kovasavat és 1 g magnézium-sztearátot elegyítünk, majd az elegyből 171,8 mg súlyú drazsémagokat préselünk. Ezeket 40 g nyerscukor 23,5 g talkum és kismennyiségű viasz, titán-dioxid és gumiarabikum elegyével bevonjuk; a drazsé súlya 240 mg. 54. példa Gyógyászati készítmény előállítása: 1000 db drazsé előállításához 100 g l,3-dietiI-7-(5,6-epoxihexil)-xantint (a 2 B példából), 20 laktózt, 30 g kukoricakeményítőt, 8,5 g talkumot, 0,5 g kolloidális kovasavat és 1 g magnézium-sztearátot elegyítünk, majd ebből 160 mg súlyú drazsémagokat préselünk. Ezeket 40 g nyerscukor, 23,5 g talkum, kismennyiségű viasz, titán-dioxid és gumiarabikumot tartalmazó eleggyel bevonjuk, a drazsé végső súlya: 225 mg. Farmakológiai vizsgálatok és eredmények 1. Bonchopazmolitikus hatás vizsgálata 5 A találmány szerinti vegyületek bronchuszgörcsoldó hatását Konzett H. és Rössler R. módszerével (Versuchsanordnung/Arch. exp. Path. u. Pharmak. 195 (1940) 75) vizsgáljuk. Az összehasonlításhoz teofillin-etilén-diamint 7-[2,3-dihidroxi- 10 -propil)-l,3-dimetil-xantint] és 7-(2,3-dihidroxi-propil)-l,3-dipropil-xantint használunk. A vizsgálat során tengerimalacokon uretán-narkózisban (1,25 g/kg i.p.) bronchuszgörcsöt idézünk elő, erre a célra intravénásán bronchuszgörcskeltő anyago- 15 kát, így aminokat, acetil-kolint, hisztamint vagy szerotonint adunk be intravénásán. Majd ellenőrizzük a vizsgálati vegyületek görcsoldó hatását. A vizsgálati anyagot vizes oldatban intravénásán vagy intraduodéniálisan (i. d.) adjuk be. A vizsgá- 20 lati eredményekből megállapítjuk ED<0 értékét, ez az érték azt a dózist jelöli mg/kg-ban kifejezve, amelynél a kísérleti úton előidézett görcs felére csökkenthető, a kezeletlen állatoknál észlelt görcsös állapothoz viszonyítva. Az ED50 értéket grafi- 25 kusan állapítjuk meg a dózis függvényében fölvett hatásgörbék alapján. 2. Akut toxicitás vizsgálata 30 Az LD50 értékek ellenőrzését ismert módon végezzük; a vizsgálatokhoz NMRI egereket használunk, az intravénásán, valamint intraperitoneálisan, továbbá orálisan beadott vegyületek beadása után 7 nappal ellenőrizzük az állatok pusztulását. 35 A találmány szerinti vegyületek az összehasonlító vizsgálatok bizonysága szerint az összehasonlító vegyületeknél kedvezőbb hatást mutatnak, különösen az LD50 és az ED50 arányából számított terápiás index nagyon kedvező. A vizsgálati eredmé- 40 nyékét a 4, táblázat foglalja össze. 4. táblázat Vegyületek a példa szám alapján azonosítva Beadás módja Bronchuszgörcsoldó hatás ED5o mg/kg-ban aCetil• . . histamin Szerotonin kinolin Toxicitás* LD50 (egér i.v., i.p. ill. p.o.) mg/kg Terápiásindex LD50 EDío i.v. 2,0 0,2 0,3 i.v.: 254 304 1. i.d. 6,3 25,0 15,0 p.o.: 1450 94 2. i.v. 2,0 2,0 2,0 i.v. : 325 163 7. i.v. 3,0 6,5 — i.v. : >200 >42 8. i.v. 6,5 6,5 2,0 i.v. : >300 >60 10. i.v. 3,0 3,0 3,0 i.v.: 250 83 12. i.v. 6,5 10,0 10,0 i.p.: >600 >68 13. i.v. 6,5 6,5 — i.p.: 900 138 17. i.v. 2,0 6,5 6,5 i.v.: >300 >60 18. i.v. 6,5 6,5 6,5 i.v. : 300 46 19. i.v. 2,0 2,0 3,0 i.v.: 147 63 21. i.v. 3,0 3,0 3,0 i.v. : 155 52 22. i.v. 1,0 3,0 6,5 i.v. : 167 48 24. i.v. • 6,5 2,0 10,0 i.v. : 300 49 15
