186102. lajstromszámú szabadalom • Eljárás urzodezoxikolsav előállítására
I 186102 2 A találmány tárgya új eljárás az epekőoldó hatású (I) képletű urzodezoxikólsav, más néven 3cr, lßdihidroxi-kolánsav előállítására. Ennek a savnak az előállítására számos eljárást írtak le, amelyek a 3a-hidroxi-7-oxo-kolánsav szelektív redukálásán alapulnak. Ilyen publikációk például a következők: Kanszawa és munkatársai: CA, 51, 17965 (1957); a 78 862/1977. és 7950/1977. számú japán közzétett szabadalmi bejelentések; a 2 444 048. számú francia szabadalmi leírás. Az ismert megoldások szerint az urzodezoxikólsav 3o-hidroxi-7-oxo-kolánsav redukálásával állítható elő. A redukciós módszer hátránya, hogy nem tiszta urzodezoxikólsav (mely képletében a hidroxil-csoport Iß helyzetben helyezkedik el), hanem urzodezoxikólsav és kenodezoxikólsav (melyben a hidroxil-csoport la helyzetben van) elegye keletkezik. Találmányunk kidolgozása során célunk olyan szelektív eljárás kidolgozása volt, amelynek révén az urzodezoxikólsav nagy tisztaságban, a la—OH származéktól mentesen állítható elő. Találmányunk szerint kiindulási anyagként (II) képletű 3a, Iß, 12or-trihidroxi-kolánsavat (Acta Technica Scandinavica, 14, 17—20, 1960) alkalmazunk, és a kívánt urzodezoxikólsavhoz négy lépésben jutunk el. Találmányunk szerint a (II) képletű 3a, Iß, 12atrihidroxi-kolánsavat egy R—CO— szerves gyököt tartalmazó reaktív származékkal, mely képletben R jelentése hidrogénatom, egy vagy több szubsztituenssel helyettesített 1—5 szénatomos alkil- vagy 1—5 szénatomos alkoxi-csoport, 2—5 szénatomos alkeniloxi-csoport, 3—7 szénatomos cikloalkoxi-csoport, 7—12 szénatomos aralkoxi-csoport, 6—12 szénatomos aril- vagy 6—12 szénatomos aralkil-csoport, reagáltatjuk, majd az így kapott (III) általános képletű vegyületet oxidálószerrel kezeljük, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet elszappanosítjuk, majd kívánt esetben megsavanyítjuk, majd a kapott (V) képletű vegyületet vagy annak sóját redukáljuk, így a kívánt urzodezoxikólsavhoz jutunk. Szerves gyököt tartalmazó reaktív származékként, amellyel a 3a, Iß, 12a-trihidroxi-kolánsavat kezeljük, például hangyasavat vagy az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, kapronsav vagy ftálsav valamilyen származékát alkalmazhatjuk. Olyan végtermék előállítására, amelyek képletében R jelentése 1—5 szénatomos alkoxicsoport, 2—5 szénatomos alkeniloxi-csoport, 3—7 szénatomos cikloalkil-oxi-csoport vagy 7—12 szénatomos aralkil-oxi-csoport, a megfelelő klór-formiát-származékokat használjuk. Reaktív származékként előnyösen az R—C02H képletű sav valamilyen származékát használjuk; a képletben R jelentése 2—5 szénatomos, előnyösen karboxi-csoporttal helyettesített alkilcsoport vagy fenil-csoport. Ebben az esetben a 3a, Iß, 12a-trihidroxi-kolánsav kezelésére használt reaktív származék a malonsav, a borostyánkősav, a glutársav, az adipinsav vagy a ftálsav, előnyösen a borostyánkősav valamilyen származéka. Természetesen az R csoportban a szubsztituens egyenértékűen helyettesíthető egy vagy több, más szubsztituenssel, például halogénatommal, úgymint fluor-, klór-, bróm-, vagy jódatommal. Egyenértékű reagensként alkalmazható például a trifluor-ecetsav valamely reaktív származéka. A reaktív származék lehet a szokásos ilyen típusú reagensek valamelyike, például egy savhalogenid (előnyösen savklorid), egy aktivált észter vagy egy savamid. Az alkalmazható klór-formiátok közé tartozik például az etil-, izobutil-, allil-, ciklohexil- vagy benzil-klór-formiát. Előnyösen alkalmazhatók a szimmetrikus vegyes vagy gyűrűs anhidridek, ezek közül is előnyösebben a gyűrűs anhidridek, mint például a borostyánkősavanhidrid vagy a ftálsavanhidrid. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint tehát R—CO— csoportot tartalmazó reaktív származékként ftálsav-, propionsavvagy borostyánkősavanhidridet alkalmazunk. A (III) általános képletű vegyületet (IV) általános képletű vegyületté alakítására használt oxidálószerként előnyösen klórt vagy brómot bázikus közegben, nátrium- vagy kálium-bikromátot vízben, krómsavanhidridet kénsavban vagy ecetsavban, dimetil- vagy dietil-szulfoxidot diciklohexilkarbodiimid, továbbá valamilyen sav, például foszforsav, trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav jelenlétében alkalmazunk. A (IV) általános képletű vegyület elszappanosítását a szokásos körülmények között hajtjuk végre. Használhatunk például nátrium-, kálium- vagy ammónium-hidroxidot. Az elszappanosítás után adott esetben megsavanyítjuk a reakcióelegyet sósavval. Természetesen az (V) képletű vegyületet elválaszthatjuk az elszappanosítás révén kapott sója formájában is, előnyösen nátrium- vagy káliumsója alakjában, de ammóniumsójaként is. Kívánt esetben az (V) képletű vegyületet sója formájában tisztíthatjuk a savanyítás előtt. Az (V) képletű vegyület urzodezoxikólsavvá való redukcióját minden más eljárásnál előnyösebben végezhetjük az úgynevezett Wolff—Kishner reakcióval, azaz hidrazinnal reagáltatva dietilén-glikol és egy bázis, előnyösen kálium-hidroxid jelenlétében. A Wolff—Kishner reakciót végrehajthatjuk alacsony hőmérsékleten is dimetil-szulfoxidban, káliumterc-butilát jelenlétében. A redukciót ezen kívül végrehajthatjuk az úgynevezett Clemmensen módszerrel is cink-amalgám jelenlétében. A redukciót úgy is végezhetjük, hogy a ketonból előállított tioketált hidrogenolízis alá vetjük. A leírt reakciókörülmények közül előnyös a (II) képletű vegyület kezeléséhez borostyánkősavanhidridet használni, ily módon az R szubsztituens az R—CO— gyökben, valamint a (III), illetve a (IV) általános képletű vegyületben H02C—CH2—CH2— képletű csoportot jelent; a (III) általános képletű vegyület oxidálására használt szer előnyösen bróm lehet, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében. A találmány szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint tehát úgy állítunk elő ur-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
