186087. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cisztin-származékok előállítására
186087 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett! cisztin-származékok és ezek sóinak előállítására. A találmány tárgyához tartoznak a szóbanforgó vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények is. A találmány szerinti cisztin-származékokat az (1) általános képlettel jellemezhetjük. A képletben — R jelentése benzil-oxi-karbonil- vagy tozilcsoport. Az (1) általános képletű cisztin-származékok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói is a találmány tárgyához tartoznak. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy valamely (II) általános képletű cisztil-dikloridszármazékot 2,4-dibróm-6-(N-metil-N-cikIohexilaminometil) -anilinnal (a továbbiakban „brómhexin”) reagáltatunk. A (II) általános képletű cisztil-dikloridokat a megfelelő cisztin-analógokból állíthatjuk elő bármely ismert eljárással, amelyet a savból kiinduló savklorid képzésére általában használnak. A műveletet pl. PCl5-dal való kezeléssel, alkalmas oldószerben, így kloroformban vagy dietil-éterben végezzük. A kapott cisztil-dikloridot a találmány szerinti eljárással történő feldolgozás előtt sem elválasztani, sem tisztítani nem szükséges. A találmány szerinti megoldásnál úgy járunk el, hogy (dietil-éteres oldat esetében) ligroint hozzáadva, ill. (kloroformos oldat esetében) dietil-étert elegyítve, a dikloridot kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, majd a diklorid-származékot brómhexinnek valamely megfelelő oldószerrel — pl. kloroformmal vagy etilacetáttal — készített oldatához adjuk. A brómhexin és a cisztil-diklorid reakciója szobahőmérsékleten megy végbe és — szükség esetén — teljessé tehető visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralással. A találmány szerinti eljárással kapott cisztin-származékok elválasztása, tisztítása és — adott esetben — gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakítása a szokásos eljárásokkal történhet. így pl. a cisztin-származékokat valamely oldószerben közvetlenül savval kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek savaddíciós sói közül előnyösek a sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval, salétromsavval, perklórsavval, fumársavval, maleinsavval, foszforsavval, glikolsavval, tejsavval, szalicilsavval, borostyánkősavval, toluol-p-szulfonsavval, borkősavval, ecetsavval, citromsavval, metánszulfonsavval, hangyasavval, benzoesawal, almasavval, benzolszulfonsavval és naftalin-2-szulfonsavval képezett sók. A találmány szerinti eljárással előállított cisztin-származékok és sóik kedvező köptető, köhögéscsillapító hatással rendelkeznek, ugyanakkor mérgező hatásuk csekély. Egereken és patkányokon végzett toxicitási vizsgálatok szerint az LD50 értékek — mind intraperitoneálisan, mind orálisan — 300 mg/kg fölött vannak valamennyi vizsgált vegyület esetében. A köptető hatás mértékét a Boyd-módszer szerint (Boyd és Sheppard, Arch. Int. Pharm. 1966, 163, 284) határoztuk meg és az ED50 értéke (az (I) képletben R jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport) 100 mg/kg volt. Az EDjo érték egereknél, a javított Mavatarimódszer szerint (Graziani, Cazzulani, II Farmaco, Ed. Prat., 1981, XXXVI, 3, 167) meghatározva 1,2 mg/kg volt az (I) általános képletben R helyén benzil-oxi-karbonil-csoportot tartalmazó vegyület esetében, és 3,7 mg/kg volt, amikor az (I) általános képletben R jelentése tozilcsoport volt. Az (I) általános képletű vegyület, ahol a képletben R jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, intraperitoneálisan alkalmazva köhögéscsillapító hatást mutatott 30 mg/tesi:súly kg dózisban, tengerimalacokon. A szert citromsavas aerosol formájában lélegeztettük be az állatokkal, és az eredményt a köhögés elfojtásában kifejtett hatás alapján állapítottuk meg. (Charlier, Prost és munkatársai módszere; Arch. Int. Pharm., 1961, 134, 306). A köhögéscsillap'ító képesség értékelésére egy másik módszert is alkalmaztunk. Ingerültek az állatok bolygóidegét, majd megfigyeltük a köhögés csillapodását a vizsgált vegyület injekció formájában való beadása után (Pickering és Jones, Arzn. Forsch, 1979, 29, 287). Az ED50 érték azoknál az (I) általános képletű vegyületeknél, ahol a képletben R jelentése benzil-oxi-karbonil- ill. tozilcsoport, 88 ill. 74 mg/kg volt. A találmány szerinti eljárással előállított cisztinszármazékot vagy ennek sóit gyógyászatilag elfogadott vivő- ill. inert kísérőanyagok hozzáadásával gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk. Az alábbi példák a találmány szerinti eljárás illusztrálására szolgálnak. 1. példa N,N ' -ditozil-cisztil-bisz[2,4-dibróm-6-(N-metil-N-ciklohexil-aminometilj-anilidj előállítása 185 ml dietiléterben feloldott 17,20 g N,N'-ditozil-L-cisztin-hez 18,5 g foszfor-pentakloridot adunk lassú ütemben, 20—25 °C hőmérsékleten. Az elegyet 30 percen át keverjük,majd 600 ml ligroint adunk hozzá. A kivált csapadékot leszűrjük, és 20—25 °C hőmérsékleten 27,52 g brómhexin 74 ml kloroformmal készült oldatát öntjük hozzá a csapadékhoz. Az elegyet a fenti hőmérsékleten állni hagyjuk 36 órán keresztül. Ezután az egészet kloroformmal extraiháljuk és az extraktumot először nátrium-karbonát oldattal, azután vízzel mossuk. A szerves fázist kálcium-kloridon szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk,és a bepárlási maradékot szilikagéllel töltött oszlopon átengedve tisztítjuk. Az eluáláshoz kloroform etil-acetát 3:2 tf. arányú elegy ét használjuk. Az el nem reagált brómhexint elválasztjuk. A terméket szabad bázis formájában kapjuk meg, ezt szárítjuk, majd izopropanolban feloldva sósavas sóvá alakítjuk, reagensként sósavas izopropanolt, a leválasztáshoz pedig dietil-étert használva. A csapadékot 95%-os etanolból és dietil-éterből átkristályosítjuk. A vegyület olvadáspontja 191— 192 °C. Kitermelés: 28%. A cím szerinti vegyület CísHtoBríNsOeSí^HCl•2H20 összegképletű sósavas sója azonosságát elemanalízissel állapítottuk meg: C H N Cl S Br H20 Számított %: 41,96 4,66 6,11 5,16 9,33 23,26 2,76 Talált %: 41,91 4,83 5,96 5,30 9,54 23,25 2,62 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
