186074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta, 16béta-diamino-5alfa-androsztánok mono- és biszkvaterner ammónium-származékainak előállítására
186074 e) 2ß-hidroxi-3ß-metil-5a-androsztän-17-on-etilén-acetál előállítása 61,7 g 2/?-acetiloxi-3a-jód-3/?-metiI-5a-androsztán-17-on-etilén-acetált 1 1 tetrahidro-furánban feloldunk, és az oldatot 12,34 g lítium-alumínium-hidrid 2 1 tetrahidro-furánnal készített jéghideg szuszpenziójával elegyítjük. Az elegyet keverés mellett, az oldószer állandó koncentrációjának biztosításával (visszafolyatós hűtő) fél órán át hevítjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízfürdővel lehűtjük, óvatosan, cseppenként 3 ml vizet hozzáadunk, majd ezután 3 ml 4N nátrium-hidroxid-oldatot adagolunk és a keletkező szuszpenziót egy „Dicalite” szűrőbetéten átszűrjük a szervetlen kísérőanyagok eltávolítása céljából. A szűrőbetétet 500 ml forró tetrahidro-furánnal átmossuk és a szűrletet szárazra pároljuk be. A bepárlási maradékot 200 ml diklór-metánban feloldjuk, az oldatot magnézium-szulfáttal víztelenítjük. Szárazra párolás után egy fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet acetonból átkristályosítva 34,7 g 20-hidroxi-3/?-metil-5a-androsztán-17-on-etilén-acetált nyerünk végül. f) 2ß-hidroxi-3ß-metil-5a-androsztän-17-on előállítása 210 ml jégecet és 21 ml víz elegyében 42,1 g 2ß-hidroxi-3/?-metil-5a-androsztán-17-on-etilén-acetált oldunk fel és vízfürdőn 10 percig melegítjük. A lehűtött oldathoz 300 ml vizet adunk, a kiváló terméket leszűrjük, 300 ml vízzel mossuk és 300 ml dietil-éterben oldjuk fel. Az oldatot kétszer 250 ml telített nátrium-karbonát-oldattal, majd 2x300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal víztelenítjük, s utána bepárolva 25,49 g 2/?-hidroxi-3/?-metil-5«-androsztán-17-ont kapunk. g) Az la)—g) példákban leírtakhoz hasonló módon a 2/?-hidroxi-3/?-metil-5a-androsztán-17-ont 17/?-acetiloxi-3/?-metil-16/S-( 1 -piperidinil)-5a-androsztán-2-onná alakítjuk át. h) a l7ß-acetiloxi-3ß-metil-16ß-(l-pipendinil)--5a-androsztán -2-on epimerizációja 10,9 ml kénsav 100 ml metanollal készített oldatához 20,0 g 17/3-acetiloxi-3/3-metil-16/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-2-ont kis adagokban apránként hozzáadunk és az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük. Vízreöntés után a terméket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel, nátrium-karbonát-oldattal és ismét vízzel semlegesre mossuk, majd az éteres fázist magnézium-szulfáttal víztelenítve, az oldószer elpárologtatósával egy halványsárga színű, sűrűn folyó anyagot kapunk (19,6 g), amelyet éterben feloldunk és savval mosott alumínium-oxid-töltetű oszlopon kromatografálunk. Dietil-éter/etil-acetát 9:1 arányú elegyével végezve az elúciót 9,1 g 17/7- -acetiloxi-3/?-metil-16/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-2-ont kaptunk, amelyet az elúció sorrendjében a 3or-izomer követ (7,3 g). A kromatografálás után kapott anyagokat éterből átkristályosítjuk. i) 3ß-metil-2ß, I6ß-bisz(l-piperidinil)-5a-androsztän-I7ß-ol előállítása A 17/?-acetiloxi-3/?-metil-16ß-( 1 -piperidinil)-5a-androsztán-2-ont az Ih) példában leírt módon piperidinnel és hangyasavval kezelve 3ß-meti\-2ß, 16/?-bisz-( l-piperidinil)-5a-androsztán-17/?-ölhöz jutunk. Hasonlóképpen állíthatók elő az alábbi vegyületek: 3/?-metil-2/?-(l-pirrolidinil)-16/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-17/?-ol ; 3a-metiI-2/?,16y3-bisz-(l-piperidinil)-5a-androsztán-17/8-ol; 3a-metil-2/S-(l-pirrolidinil)-16/?(l-piperidiniI)-5a-androsztán- \lß-o\. j) A IVi) példában szereplő 3-metiI-17/?-alkoholokat az Ii) példában leírt módon acetilezzük. k) A IVj) példában előállított vegyületeket az Ij), II. és III. példákban leírt módon alakítjuk át az alábbi mono-, illetve biszkvaterner ammónium-vegyületekké: 1 - [17/?-Acetiloxi-3/?-metil-?/?-(l -piperidinil)-5a-androsztán-16/M1] -1 -metil-piperidínium-bromid, olvadáspontja 211—215 °C, (a)g = —22,6° (CHCb); 1 -[ 17/?-Acetiloxi-3/?-metil-^í?-(l -pirrolidinil)-5or-androsztán-16/?-il]-l -metil-piperidínium-bromid, olvadáspontja 222—226 °C, [öJq = —21° (CHCI3); l-[17/?-Acetiloxi-3/?-metil-2)3-(l-metil-pirroIidin-1 -il)-5a-androsztán-16/?-il]-1 -metil-piperidínium-dibromid, [a]p= +21,8° (etanol); 1 -[17/5-Acetiloxi-3a-metiI-^ff-(l -metil-pirrolidin-1 -il)-5a-androsztán-16/5-il]-1 -metil-piperidínium-dibromid, [a]“ =—25,2° (etanol). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű ^S,16/?-diamino-5a-androsztánok mono- és biszkvaterner ammónium-származékainak előállítására — a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 jelentése a szomszédos nitrogénatommal együtt piperidino- vagy pirrolidino-csoport, R» jelentése a-helyzetű hidrogénatom és ß-helyzetű —OR5 csoport, ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport —, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport — savas izopropenil-acetáttal reagáltatunk, majd a kapott 2/?,17/?-diacetoxi-zl 16-vegyületet valamely peroxisavval, például perecetsawal reagáltatjuk, majd az így kapott 16a,17or-epoxidot magasabb hőmérsékleten és célszerűen víz jelenlétében piperidinnel reagáltatjuk, amikor is a megfelelő 2/S-acetoxi-16/?-piperidino-17-keton képződik, a 17-oxocsoportot valamely komplex alkálifém-hidrid segítségével 17y5-hidroxicsoporttá redukáljuk, ezután egy adott esetben jelenlevő 3/?-alkilcsoportot ki-6
