186074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta, 16béta-diamino-5alfa-androsztánok mono- és biszkvaterner ammónium-származékainak előállítására
1 Só u 74 2 A kvaterner ammóniumvegyületeket úgy nyerjük, hogy a 2/?-amino-16/?-piperidino-vegyületeket 1—4 szénatomos telített vagy telítetlen alifás halogénezett szénhidrogének feleslegével reagáltatjuk, megfelelő oldószerben, így például metilén-kloridban. A reakció időtartama szobahőmérsékleten néhány nap, magasabb hőmérsékleten néhány óra. A monokvaterner vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a 20-amino-16/f?-piperidino-vegyületeket csökkentett mennyiségű halogénezett szénhidrogénnel reakcióba visszük, miközben a reakcióidőt csökkentjük; majd a keletkezett 2/f-monokvaterner és/vagy ló/S-monokvaterner vegyületet a reakcióelegyből elválasztjuk, pl. frakcionált kristályosítással vagy kromatográfiás úton. Felhasználható itt az a körülmény, hogy a 16yS-monokvaterner vegyüld bizonyos oldószerekben pl. éterben alig oldódik. A reakciót így olyan oldószer jelenlétében hajthatjuk végre, hogy a 16/ff-monokvaterner vegyüld a reakció folyamán kiváljék, vagy a reakció lezajlása után választjuk le a 16/3-monokvaterner vegyületet a reakcióelegyből egy megfelelő oldószer hozzáadásával. A 2/?-monokvaterner vegyületet például alumínium-oxidon végzett kromatografálással nyerhetjük ki az anyalúgból. A monokvaterner vegyületek ismert módon, a gyógyászatban használható szerves, illetve szervetlen savakkal vizes oldatban savaddíciós sóikká alakíthatók. A találmány szerint előállított kvaterner ammónium vegyületek elsősorban a klinikai gyakorlatban használhatók fel a sebészeti műtétek alatt a vázizomzat paralitikus állapotának előidézésére. A vegyületeket szokásos módon intravénás injekció formájában alkalmazzuk; az induló anyagok 5 és 50 mg között vannak (bolus injection), melyet szükség szerint kisebb kiegészítő adagok követhetnek. A találmány szerint előállított vegyületeknek a vázizomzat, illetve sima izomzat blokkoló hatását ,,Chloralose”(a-mono-triklór-etilidén-D-glükóz)-zal érzéstelenített macskákon vizsgáltuk. Az eredményeket a pancuronium-bromid hatásával hasonlítottuk össze. Vegyület a reakció kifejlő- megszű- tartamádésének nésének nak ideje percekben R Pancuronium -bromid Ha) példa szerinti 6,2 8,3 19 2,0 vegyület I Példa szerinti 160- -monokvaterner-szár-3,7 0,5 6,1 7,0 mazék I Példa szerinti 2ß, -monokvaterner-szár-2,0 1,0 4,8 9,9 mazék 2,9 1,7 8,7 7,7 A táblázatban R jelentése: a vázizomzatot blokkoló és a simaizomzatot blokkoló hatás aránya. A találmány szerinti megoldást az alábbi példákkal szemléltethetjük. /. példa a) 5a-androszt-16-én-2P, ! 7- -diol-diacetát előállítása 140 ml izopropenil-acetátban oldott 27,57 g 2ß-hidroxi-androsztán-17-on oldatához 20 ml izopropenil-acetátban oldott 0,4 ml cc. H2S04-nak 17,23 ml-es mennyiségét csepegtetjük. Az oldószert egy Vigreaux kolonnán keresztül lassú ütemben eltávolítjuk oly módon, hogy az oldószer ledesztillálása során az oldat cca. 60 ml térfogatra koncentrálódjék be hat óra alatt. A reakcióelegyet jeges vízfürdővel lehűtjük, a kivált kristályos terméket leszűrjük, és 300 ml hexánnal átöblítjük. A kinyert 33,21 g terméket toluolban oldva szilikagél oszlopon engedjük át (oszloptöltet 660 g, szemcseátmérő 0,2—0,5 mm); az eluátumot szárazra pároljuk és a bepárolási maradékot acetonból átkristályosítjuk. Az eljárás végén 24,38 g 5a-androszt-16-én-2/?,17/?-diol-diacetátot kapunk, op.: 133—134 °C; 0,61 %-os kloroformos oldatának fajlagos forgatóképessége: [a]D = +34,4°. b) 16a,l 7a-epoxi-5a-androsztän-2ß-, 17ß-diol-diacetát előállítása 190 ml kloroformban oldott 37,3 g 5a-androszt-16-én-20,17/S-diol-diacetát oldatához 3,73 g vízmentes nátrium-acetátot adunk, majd a szuszpenziót jeges vízfürdővel lehűtjük. Ezután 37,3 ml 40 súly%-os perecetsavat úgy csöpögtetünk hozzá a kevertetett szuszpenzióhoz, hogy annak hőmérséklete 0 °C és 5 °C között maradjon. 3 1/4 óra elteltével 200 ml vizet adunk hozzá, majd a szerves fázist elkülönítve 4 x 200 ml vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. így \égül 31,87 g 16a, 17a-epoxi-5a-androsztán-2/?,17/?-dioI-diacetátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 162—164 °C, 0,64%-os kloroformos oldatának fajlagos forgatóképessége: [a]D= +11,4°. c) 2ß-Acetiloxi-16ß-(l-piperidinil)-5a-androsztán-17-on előállítása 192 ml piperidin és 19,2 ml víz elegyében feloldott 31,87 g 16a, 17a-epoxi-5a-androsztán-2/?,17/?-diol-diacetátot egy órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd a visszamaradt gumiszerű anyagot 200 ml diklór-metánban vesszük fel. Az oldatot magnézium-szulfáttal megszárítjuk és szárazra pároljuk. Az oldószer eltávolítása után 33,61 g 2/?-acetiloxi-16/?-(l-piperidinil)-5a-androsztán-17-ont kapunk nem kristályosítható, halványsárga ragacsos anyag formájában. d) 16ß-(l -piperidin il)-5a-an drosztán -2ß 17ß-diol-2-acetát előállítása 235 ml metanolban feloldott 46,99 g 3/5-acetiloxi-16ß-( 1 -piperidinil)-5a-androsztán-17-on oldatához kis adagokban 9,40 g nátrium-bór-hidridet adunk keverés közben. Egy óra elteltével 300 ml vizet adunk az elegyhez és akkor egy mézgaszerű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5 3
