186058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás omega-ciano-1-omega-difaeanil-azaalkán származékok előállítására

186058

V. táblázat

Allergiagátló hatás 21,5 mg/kg vizsgált anyag (PCA) szájon át történő beadása után, patkányon; a határidő vizsgálata

% gátlás

Példa száma

Latensidő órákban

2

6

12

24

3.

15

40

83

68

Verapamil

53

50

33

31

A találmány szerinti vegyületek következő hatásokkal tűnnek ki.

1. Magas vérnyomást csökkentő hatás

A magas vérnyomást csökkentő hatás a találmány tárgyát képező vegyületek esetén SH-patkányoknál (I. táblázat) általában erősebben nyilvánul meg, mint a Verapamilnál. Ehhez járul a hatásidő jelentős nvekedése. A Verapamillal ellentétben, amely a 100 mg/kg szubletális dózisában 24 óra után hatástalan volt, a találmány szerinti anyagok (különösen a 3. és 20.) még ebben az időpontban is aktív magas vérnyomásgátló hatásúak.

2. Aritmiagátló hatás

A II. táblázatban feltüntetett találmány szerinti vegyületek az akonitin infúziós idejét 50%-kal meghosszabbítják (19. számú példa) 188%-ig (13. példa).

Abban különböznek lényegesen a Verapamiltól, hogy a 46,4 mg/kg dózisban a patkányoknál fellépő akonitinnel indukált aritmiára szignifikáns befolyást nem gyakorolnak.

3. Szívvédő hatás

A III. táblázatban összefoglalt példák azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek 2—40 mg/kg p. o. dózisban jelentős szívvédő hatást mutatnak.

Különösen erősen hatnak a 3., 5. és 75. példák vegyületei. A Verapamil 40 mg/kg p. o.-ig a kiválasztott kísérleti feltételek mellett nem rendelkeznek szignifikáns védőhatással.

4. Trombocita aggregációt gátló hatás

Az új vegyületek között a 3., 70 és 75. példák vegyületei feltűnnek patkányok szájon át történő adagolásánál, a kollagén által indukált trombocita aggregáció esetén bizonyítható gátló hatásukkal (IV; táblázat). A Verapamil azonos elviselhető dózisig nem fejt ki hatást a trombocita aggregációra.

5. Allergiagátló hatás

A találmány szerinti vegyület (3. példa) a paszszív kután anafilaxia modellen szájon át történő adagolás után a patkányon hosszantartó allergiagátló hatást fejt ki (V. táblázat). A hatásidő vizsgálatából adódott, hogy a vegyület a 12 és 24 órás latensidők szerint lényegesen erősebben hatásos, mint a referencia anyag, a Verapamil és hosszabb határidejével tűnik ki.

Az új vegyületek a szokott módon peronálisan vagy parenterálisan adhatók.

Az adagolás éppen úgy függ a betegek korától, állapotától és súlyától, mint az alkalmazás módjától. A napi hatóanyag adagja rendszerint körülbelül 0,1 és 10 mg/kg testsúly, szájon át történő adagolásnál és 0,01 és 1,0 mg/kg testsúly parenterális adagolás esetén. Normális esetben alkalmazott napi adagok 1—5 mg/kg perorálisan és 0,05—0,25 mg/kg parenterálisan.

Az új vegyületeket a szokásos galenikus alkalmazási formákban szilárdan vagy folyékonyan alkalmazzuk, például mint tablettákat, filmtablettákat, kapszulákat, port, granulátumokat, drazsékat, kúpokat, oldatokat vagy aeroszolokat. Ezeket a szokott módon állítjuk elő. A hatóanyagokat eközben a használt galenikus segédanyagokkal, tabletta-kötőanyagokkal, tabletta szétesést elősegítő anyagokkal, elfolyósodást szabályozó anyagokkal, lágyítókkal, nedvesítő anyagokkal, diszpergálószerekkel, emulátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel és/vagy antioxidánsokkal dolgozzuk fel (H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart). Az így kapott készítmények a hatóanyagot rendes körülmények között 0,1—99 s%-ban tartalmazzák.

A találmányt a következő példák szemléltetik. A vékony rétegkromatográfiás vizsgálatokat koncentrációzónás Kieselgel 60 F 254 E. Merck gyártmányú DC-kész lapokon végezzük.

1. példa

l,7-Bisz(3-Etoxi-fenil)-3-metil-aza-7-cián-nonadekán

Háromnyakú keverővei, csepegtetőtölcsérrel, visszafolyató hűtővel ellátott lombikban 20,4 g (0,06 mól) 1-ciano (3-etoxi-fenil)-tridekánt (amelyet fázistranszfer-katalizált alkilezéssel 3-etoxifenil-acetonitrilből 1 -bróm-dodekánnal állítottunk elő) és 16,9 g (0,06 mól) l.-kIór-4-metiI-aza-6-(3- etoxi-fenil)-hexánt [előállítva analóg Arzneim.-Forsch. 28, (II) 2048 (1978) N-metil-beta-(3-etoxifenil)-etil-aminból és l-bróm-3-klór-propánból)] 100 ml vízmentes toluolban oldunk. Ezt követően 100—110 °C-on keverés mellett 30 perc alatt 9,3 g (0,07 mól 30%-os toluolos nátrium-amid szuszpenziót csepegtetünk hozzá és további 90 percen keresztül forráshőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük, a toluolos fázist elválasztjuk és vízzel kétszer mossuk. A toluolos oldatot a szükséges mennyiségű sósavval elegyítjük, a toluolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot acetonból átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület hidrokloridját kapjuk. Kitermelés 29,7 g (82%). Olvadáspontja 132— 134 °C.

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket:

2. 1,7-bisz(2-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán-hidroklorid, op. 60—69,5 °C;

3. 1,7-bisz(3-metoxi-fenil)-3-metil-aza-7-ciano-nonadekán-hidrogénoxalát, op.

97—98 °C;. A hidroklorid-monohidrát olvadáspontja 60—60,5 °C;

5