186053. lajstromszámú szabadalom • Csőváltó szerkezet, főleg pneumatikus szállításhoz
186053 2 közbenső termékek előállítása a (VII) általános képletű szubsztituált anilinekből történhet, ahol R1, jelentése a fenti. Ezeket a vegyületeket (VIII) általános képletű omega-halogénkarbon-savakkal, ahol Z jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, vagy ezek (IX) általános képletű észtereivel, ahol R8 jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, reagáltatjuk (J. Chem. Soc. [London] 1949 313). A (VIII) általános képlet halogén-karbonsavakkal történő reagáltatás során kapott (X) általános képletű savakat (Chem. Bér. 41 3792, 3794] ismert feltételek mellett, pl. savas katalízissel (XI) általános képletű alkoholokkal, ahol R8 jelentése a fenti, a megfelelő (XII) általános képletű észterekké alakíthatjuk, ezeket a (XII) általános képletű észtereket a (IX) általános képletű halogénkarbonsav-észterek alkalmazásánál közvetlenül is megkaphatjuk. (lásd 4. reakció vázlat). A (XII) általános képletű omega-anilino-karbonsav-észtereket (XIII) általános képletű szubsztituált acil-mandulasav-kloridokkal, — ahol R1 jelentése a fenti, R6“ jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom 1—4 szénatomos alkilcsoport, R9 jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport — a Schotten-Baumann-reakció feltételei mellett (nátriumhidroxid jelenlétében) vagy Einhorn-reakcióval (kloroformban és trietilaminban) reagáltatjuk és a megfelelő (XIV) általános képletű acilmandulasav-származékokat kapjuk (5. reakció vázlat). Az a) eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok előállításához a (XIV) általános képletű vegyületeket savas kondenzálószerrel, pl. koncentrált kénsavval vagy polifoszforsavval 20—120 °C-on, előnyösen 25—60 °C-on ciklizáljuk (lia) általános képletű 1-oxindolil-karbonsavésztereké, ahol Y jelentése metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport a 6. reakcióvázlat szerint. Az a) eljárás végrehajtásához a (Ha) általános képletű vegyületeket (XV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, így kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A reakciót oldószer nélkül, az amin feleslegével 25—150, előnyösen 80—100 °C-on, vagy előnyösen primer aminokkal történő reagáltatás esetén poláros, protikus oldószerben, pl. metanolban vagy etanolban hajtjuk végre, (lásd 7. reakció vázlat). A (II) általános képletű észtereket, ahol Y jelentése metoxi-, etoxi- vagy propoxicsoport, lúgosán is hidrolizálhatjuk nátrium- vagy káliumhidroxiddal szobahőmérsékletnél magasabb hőmérsékleten is a (II) általános képletű karbonsavak megfelelő sóit kapjuk. Ásványisav, pl. sósav hozzáadásával a (II) általános képletű szabad karbonsavakat kapjuk. Ezeket a (XV) általános képletű vegyületekkel, vízelvonószer jelenlétében, pl. karbonildiimidazol [(XVI) általános képlet] jelenlétében reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületekké. (Angew. Chem. 74, 407 [1972]). További kondenzáló szerként ciklohexil-karbo—rdiimid, 1-hidroxibenztriazol vagy l-(4-klórbenjzoil)-2-(4-metilpiperazino)-acetilén jöhetnek szóba. ' Áz a) eljárás előnyös foganatosítási módja szerint (II) általános képletű karbonsavakat tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal reagáltatva a (XVII) általános képletű belső anhidrideket kaphatjuk, amelyekből a 8. reakcióvázlat szerint (XV) általános képletű vegyületekkel (I) általános képletű oxindoi-származékokká alakíthatunk. A tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal végrehajtott reakciót —50 -----1-50, előnyösen —20 — 0 °C-on végezhetjük és az ezt követő reakciót a (XV) általános képletű vegyülettel 0—130, előnyösen 20—50 °C-on végezhetjük szerves oldószerben vagy hexametilfoszforsav-triamidban vagy ezek elegy ében. Az a) eljárás megvalósításának további lehetősége, hogy a (II) általános képletű karbonsavakat (XVIII) általános képletű klórhangyasav-észterekkel reagáltatjuk, ahol R10 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, fenil- vagy benzilcsoport, és a (XIX) általános képletű vegyes anhidrideket kapjuk, a reakciót célszerűen tercieraminban, trietilaminban , diizopropil-etilaminban vagy diciklohexil-etilaminban végezzük. A (XIX) általános képletű vegyületek a (XV) általános képletű vegyületekkel reagálnak és az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk, (lásd 9. reakció vázlat). A b) eljáráshoz szükséges (IV) általános képletű kiindulási anyagokat (VII) általános képletű szubsztituált anilinekből kapjuk, ha ez utóbbiakat (XIII) általános képletű acilmandulasav-kloridokkal -eagáltatjuk, majd a fent leírt eljárásokkal analóg módon savas kondenzálószerrel ciklizáljuk. A c) eljáráshoz szükséges (VI) általános képletű kiindulási anyagokat úgy állítjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű vegyületek (XV) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk és így a (VI) általános képletű mandulasavamid-származékot kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen poláros protikus oldószerben, különösen metanolban vagy etanolban hajtjuk végre 25—80 °C-on. (lásd 10. reakcióvázlat). Az (I) általános képletű vegyületek neuroanaboikus tulajdonságokat mutatnak. Kedvezően befolyásolják az agy anyagcseréjét és ezért különböző eredetű krónikus agyműködésbeli zavarok kezelésére alkalmasak, valamint traumatikus befolyások eredményeként kialakult akut agyműködés zavarai kezelésére is használhatók. Igen hatásosnak mutatkoztak olyan állatkísérletekben, amelyeket anyagok neuroanabolikus tulajdonságainak jellemzésére használták lásd 2 701 450 számú NSZK-beli közrebocsájtási irat és Europ. J. Pharmacol. 16, [1971] 283). Az (I) általános képletű vegyületek a patkányok túlélési idejét hipoxikus körülmények között meghosszabbítják több mint 700 %-kal, ha a 25—1000 mg/kg, előnyösen 100—500 mg/kg dózisban intraperitoneálisan vagy 250—1000 mg/kg dózissal perorálisan adagoljuk. A nitrittel mérgezett patkányok túlélési ideje is lényegesen megnő, ha az (I) általános képletű vegyületeket perorálison 250—1000 mg/kg dózisban adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása igen alacsony. Az LD5Q egéren gyakran 2 g/kg (testi úly kg) felett van mtraperitoneális adagolás esetén. Perosz adagoláshoz az (I) általános képletű vegyületeket tablettává, drazsévá vagy kapszulává készíthetjük ki és gyógyszerkészítmények adott esetben a hatóanyagon kívül a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, hordozókat, hígítókat, és/v@gy egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
