186042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzamid származékok előállítására
1 2 -metil)-pirrolidin Ezt a vcgyületet a 3-bróm-2,6-dimetoxi-benzoesavból készített savklorid és a (-)-l-n-propil-2-(aminometil)-pirro)idin reakciójával állítjuk elő, a 8. példában megadott módon,«Kitermelés: 79%. Olvadáspontja: 103-104 °C [a]“'n 3 -854° (kloroformos oldatban, c=0,5). 11. példa (-)-N-Etil-2-(3,5-diklór-6-hidroxi-2-metoxi-benzamido-metil)pirrolidin Ezt avegyületet a (-)-N-etil-2-(3,5-diklór-2,6-dimetoxi-l>enzamido-inetil)-pirrolidín dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 37%. Olvadáspontja: (i-oktánból á tkristályosítva) 48-49 °C. [a]2 n = -64° (kloroformos oldatban, c= 1,26). 12. példa (-)-N-n-PropiI-2-(3-bróm-2-liidroxi-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid Ezt a vegyületet a (-)-N-n-propil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 48%-. A sósavas só olvadáspontja (acetonból átkrísátlyosítva):« L40—141 °C. A bázis fajlagos forgatóképessége [a]2Ur> = -78 ° (etanolos oldatban, c=0,80). 13. példa (-)-N-Benzil-2-(3-bróm-2-hidroxi.-6-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid Ezt a vegyületet a (-)-N-benzil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 55%. A sósavas só olvadáspontja (etanolból átkristályosítva): 207—209 °C. 14. példa (-)-N-n-PropiI-2-(3-bróm-6-hidroxi-2-metoxi-benzamido-metil)-pirrolidin-hidroklorid Ezt a vegyületet a (-)-N-n-propil-2-(3-bróm-2,6-dimetoxi-benzamido-metil)-pirrolidin dezalkilezése útján állítjuk elő a 2. példában megadott módon. Kitermelés: 55%. A sósavas só olvadáspontja (acetonból átkristályosítva): 137-138 °C. [a]2Ujy = -68* (metanolos oldatban, c=0,12). 15. példa S-(-)-5 -Bróm -3 -e til-N-( 1 -etil-2-pirrolidinil-metil)-2- ' -hidroxi-6-metoxi-benzamid (FLA 966) 12,8 g (0,065 mól) 3-etil-2-hídroxi-6-metoxi-benzoesavnak — készül a megfelelő 2,6-dimetoxi-benzoesav hidrogén-bromiddal való demetilezésével Robinson és munkatársai szerint (J.Chem.Soc., 1934,1491) — 60 ml ecetsavval készült oldatához 6,4 g (0,078 mól) nátrium-acetátot és 10,5 g (0,065 mól) 40 ml ecetsawal készült oldatát adjuk. Az elegy 38 °C-ra melegszik. 15 perc elteltével vizet adunk hozzá, és az clegyet 2 ízbén 100 ml kloroformmal extraháljuk. Szárítás és bepárlás után 16 g száraz maradékot kapunk, amelyet 50 ml 80%-os metanolból kristályosítva 12,3 g (92%) 5-bróm-3-etil-2-hidroxi-6-metoxi-benzoesavat kapunk. Olvadáspontja 109-111 °C. 10 g (0,036 mól) fenti savat feloldunk 300 ml toluolban, majd hozzáadunk 8 ml (0,10 mól) tionil-kloridot és 0,3 ml diinetil-formamidot. Az elegyet 1 óra hosszat 70 °C-on melegítjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. 25 °C-on lassan hozzáadjuk 6,1 g (0,047 mól) S-(-)-amino-metil-N-etil-pirrolidonnak 100 ml kloroformmal készült oldatát. 30 perc múlva az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 2 ízben 100 ml n sósavval extraháljuk, majd 2 ízben 75 ml éterrel mossuk, Tömény ammóniával semlegesítve és metilén-kloriddal extrahálva a cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk. A tartarát előállítására a bázist 100 ml etanolban oldjuk és hozzáadjuk 5 g (+)-borkősavnak 150 ml 96%-os metanollal készült oldatát. Bepárlás után 14 g (72%) sót kapunk. Olvadáspontja 143-145 °C, 16. példa S-(-)-3,5-Dibróm-N-(l-eti[-2-pirroIidinil-inetil)-2- -hidroxi-6-metoxí-benzamid (FLA 659) 3,93 g (0,010 mól) 3-bróm-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid-hidroklorid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatához 20 °C-on lassan 1,6 g (0,010 mól) brómot adunk. 40 perc elteltével 3 ml n ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd a terméket metilén-kloriddal extraháljuk. Vízzel mosva, nátrium-szulfáton szárítva és az oldószert elpárologtatva 4,5 g nyers terméket kapunk. Ezután 20 ml acetonban feloldjuk és hozzáadjuk 1,2 g (0,008 mól) (+)-borkősavat 20 ml 90%-os acetonnal készült forró oldatát, lehűtés után 4,40 g (89%) tartarátsót kapunk. Olvadáspontja 103—105 °C. 17. példa S-(-)-3,5-Dietil-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-6-metoxi-2-pivaloát-benzamid (FLB 428) 1,85 g (0,005 mól) 3,5-díetil-N-(l-etil-2-pirrolidinil-metil)-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid-hidrolüoridnak 10 ml trifluor-ecetsawal készült oldatához 20 °C- on 2,0 g (0,016 mól) picaloil-kloridot adunk. Az elegyet 16 óra hosszat keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 1Ó ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Éterrel extrahálva 3,0 g nyers terméket kapunk. Hexánból átkristályosítva a kitermelés 2,1 g. Olvadáspontja 99-100 °C. 18. példa R-(+)-3-Bróm-N-[(l-/4-fluor-fenil/-metil-2-pirrolidinil)-metil]-2-hidroxi-6-metoxi-benzamid 1,22 g (0,0027 mól) R4»3-bróm-N-[(l-/4-fluor-fenil/-metil)-2-pirrolidinil-metil]-2,6-dimetoxi-benzamid-ot feloldunk 25 ml metilén-kloridban, majd 1,0 ml 3 n sósav éteres oldatával kezeljük és hozzáadjuk 0,70 g (0,003 mól) bór-tribromidnak 15 ml metilén-kloriddal készült oldatát. Az elegyet egy óra hosszat 20 °C-on keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 50 ml 0,2 mólos ammónium-hidroxiddal kezeljük, majd 2 ízben 100 ml éterrel extraháljuk. Nátrium-szulfáton szárítva és az oldószert elpárologtatva. 1,23 g nyers benzamidot kapunk olaj alakjában. [aj2 n = "93° (c = 0,59, kloroformban). A hidrokloridot éterből választjuk le és etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés 0,80 g (77%). Olvadáspontja bomlás közben 219 °C. Az I. táblázatban a példákban leírt eljárásokkal előállított I általános képletű vegyöletek, illetve sóik fizikai állandóit ismertetjük. Az NMR spektrumok a vegyületek szerkezetét Igazolták. 186.042 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6
