186028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolobenzodiazepinek előállítására
1 2 a vegyületek felhasználhatók pl. akut és krónikus gyomorfekély, nyombélfekély, gyomorhurut, a sav-túltermeléssel összefüggő gyomor-in itáció és a gyógyszerek által okozott gyomorpanaszok emberben és állatban való kezelésére. A gyógyászatiig aktív triciklusos pirrolok által a gyomorra kifejtett kiváló védőhatást az ún. Shay patkányok felhasználásával járó teszt segítségével mutatjuk ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyöletekről megállapítható, hogy a gyomorra olyan védőhatást fejtenek ki és terápiás tartományuk anynyira kedvező, hogy ezek alapján egyértelműen felülmúlják az ismert kereskedelmi terméket, a karbenoxolon. Az említett teszttel megvizsgált vegyületeket a következő táblázatban jellemezzük, ahol a sorszámnevek jelentése a következő: Sorszám A vegyület neve: 1 Karbenoxolon 2 1,3-dimetil-4-[(4-metil-l-piperazinil)-acetil]-l ,4,9,- 10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10- -on 3 1,3-dimetil.-4-{piperidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on 4 1,3-dimetil-4-(pirrilidino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin-l 0-on 5 4-(dietil-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepín-10-on 6 1,3-dimetil-4-(dimetil-amino-acetil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on 7 1,3-dimetiM-[di-(n-propil)-amino-acetil]-l ,4,9,10- -tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-10-on 8 4-(etil-amino-acetil)-l ,3-dimetil-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-l0-on 9 l,3-dimetil-4-(3-pirrolidino-propionil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo [3,2-b ][ 1,5 ]benzodiazepin-l 0-on 10 1,3-dimetil-4-(3-dimetilamino-propil)-l ,4,9,10-tetrahidro-pirrolo[3,2-b][l ,5]benzodiazepin-l 0-on A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek - hatását patkányban a pylorus elkötés által, 10 mg/kg acetilszalicilsav hozzádása mellett kiváltott gyomorfekély kialakulásának gátlására, és a gyomorsav-kiválasztás gátlására a következő táblázatban mutatjuk be. A triciklusos pirroloszármazékok antiulcerogén hatása és toxicitása: __ Sor- Toxicitás Védőhatás TO, A gyomorszám LDJ0,mg/ a gyomor- LDsoj- sav-kiválaszkgi.v., ra, ED50, EDjo tás %-os egérben mg/kg gátlása patperorális kányban patkányban 1 290 70,0 4,1 7 -2 100 1,4 71,4 25 3 95 4,5 21,1 3 4 100 2,2 45,5 0 5 105-6,0 17,5 20 6 6,5 10 7 110 6,5 • 16,9 10 8 140 5,5 25,5 20 9 70 6,0 11,7 25 10 120 4,5 26,7 21 EDjo : az a dózis, amely a kezelt csoportban a kontroll csoporthoz képest 5 0%-kai csökken ti a fekély - -indexet LDso : az a dózis, amely mellett az állatok 50%-a elpusztul TO, : terápiás hányados = LF5 0 /ED5 0 %-os gátlás: a gyomorsav-kiválasztás %-os gátlása 4 órával az antiulcerogén anyag EDS0-nek megfelelő mennyiségben való bevitele után. Különösen hangsúlyoznunk kell azt a tényt, hogy az 1. vegyület esetében egy EDS0 érték ugyan még meghatározható, de a dózis/hatás görbe ezt az értéket követően nagyon hirtelen ellaposodik, úgyhogy még 300 mg/kg dózis mellett sem figyelhető meg az antiulcerogén hatás jelentős növekedése. Ezzel szemben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek hatása szigorú függést mutat a dózistól, 99%-ig (30 mg/kg) terjedő gátlás érhető el. Az antagonista hatás vizsgálatát az ún. Shay patkány felhasználásán alapuló módszer szerint végeztük. Nőnemű, 180-200 g súlyú patkányokat (4 állat/ketrec, magas rácson), amelyeket 24 órán át éheztettünk, fekély előidézésére alkalmas körülményeknek tettünk ki a pylorus lekötésével (dietiléteres érzéstelenítés mellett) és 100 mg/10 mg/kg acetilszalicilsav orális bevitelével. A vizsgálandó anyagokat 1 órával a lekötés előtt orálisan vittük be, 10 mg/kg mennyiségben. A sebet Michel kapcsokkal zártuk. 4 óra elteltével az állatokat éter-narkózisban az atlas elmozdításával elöltük és a gyomrot eltávolítottuk. A gyomrot hosszá-' ban felnyitottuk és a kiválasztott gyomorsav térfogatának meghatározása után egy parafadugón (hengeres) rögzítettük. Ezután szereomikroszkóppal 10-szeres nagyítás mellett meghatároztuk a képződött fekélyek számát és nagyságát (átmérőjét). Egyedi fekély indexként a súlyossági fok (a következő skála szerint) és a fekélyek száma szorzatát fogadjuk el. Pont-skála : fekély nincs jelen q fekély-ármérő 0,1 -1,4 mm l 1.5- 2,4 mm 2 2.5- 3,4 mm 3 3.5- 4,4 mm 4 4.5- 5,4 mm 5 5,5 mm felett 6 Az antiulcerogén hatás mértékéül az egyes kezelt csoportok ulcus-index átlagának a kontroll csoportéhoz viszonyított csökkenése szolgál (ez utóbbi értéke 100%). Az EDS0 érték azt a dózist jelenti, amely az átlagos fekély indexet 50%-kal csökkenti, A toxicitás meghatározása A toxicitás meghatározását nőnemű NMR1 egerekkel végeztük (testsúly: 23—30 g). Az állatokat (5 állat/dózis) ad libitum láttuk el táplálékkal és vízzel. Az anyagok különböző dózisait i.v. vittük be (az injektálás ideje: 1 perc). A megfigyelési periódus 7 nap. Az LD50 értéket (az a dózis, amelynél az állatok 50%-a elpusztul) lineáris regresszióval határozzuk meg. Az emberi vagy állat-gyógyászatban a triciklusos ■pirroloszármizékokat gyógyszerkészítmények alakjában visszük be. A gyógyszer-készítményeket ismert eljárásokkal állítjuk elő. Gyógyszer-készítményként a farmakológiailag aktív vegyületet mint olyat, vagy előnyösen megfelelő gyógyszeripari segédanyagokkal kombinálva, tabletta, drazsé, kapszula, kúp, emulzió, szuszpenzió vagy oldat alakjában használjuk fel. á£.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
