186028. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolobenzodiazepinek előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új pirrolobenzidoazepinek és sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket a gyógyszeriparban használják, gyógyszerkészítmények előállítására. Fekélygátló, szekréció-gátló, köhögéscsillapító és esetenként antiemctíkiis hatású pirido-benzodiazepin-ó-on-származékokat az 1 795 183 sz. NSZK.-beli közzétételi irat (megfelelője a 3 743 734 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ismertet, míg tisztán köhögéscsillapító hatású pirido-benzodiazepin-5-onokat az 1 620 723 sz. NSZK-beli közzétételi irat (megfelelője a 3 455 727 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) ír le. Fájdalomcsillapító és szorongás-csökkentő hatású ciklopentáno-benzodiazepinonok az 54-135.788 sz. előzetesen közzétett japán szabadalmi bejelentésből ismertek. További, nyugtató és vérnyomáscsökkentő hatású triciklusos vegyületeket ír le a 2 050 344 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat (megfelelője a 3 598 809 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A találmány szerinti eljárással előállított újtípusú pirrolobenzodiazepinekről az említett irodalmi helyek nem tesznek említést, illetőleg ezekre nem is utalnak. Az új vegyületek érdekes és különösen előnyös farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek. A találmány tárgya közelebbről meghatározva eljárás az (I) általános képletíí pirrolobenzodiazepinek, valamint szervetlen és szerves savakkal képezett sóik előállítására — a képletben R‘ jelentése hidrogénatom, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben egy olyan dialkil-amino-csoporttal helyettesített, amely alkilcsoportonként 1-4 szénatomot tartalmaz, vagy R2 és R3 együtt, annak a nitrogénatomnak a közbezárásával, amelyhez kapcsolódnak, pirrolidino-, piperidino-, vagy morfolino-gyűrűt, egy, adott esetben a 4-helyzetben metilcsoporttal vagy etilcsoporttal helyettesített I -piperazinil-csoportot jelent, R1 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport R5 jelentése liidrgoénatom, R6 jelentése I^f szénatomos alkilcsoport és n értéke 1 vagy 2-, A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a) valamely (II) általános képletíí vegyületet — a képletben R,, R4, R5 és R6 jelentése a fenti — egy Z - CO - CnH2 - N(R2)R3 (III) általános képletíí vegyülettel - a képletben R2, R3 és n jelentése a fenti és Z jelentése kilépő csoport - reagáltatunk, vagy b) valamely (VI) általános képletíí vegyületet — a képletben X jelentése halogénatom és R,, R4, R5, R6 és n jelentése a fenti — egy H — N(R2)R3 (V) általános képletíí aminnai — a képletben R2 és R3 jelentése a fenti — reagáltatunk és kívánt esetben a kapott terméket savaddiciós sóvá, vagy a kapott savaddiciós sót szabad bázissá alakítjuk át. 1-4 szénatomos alkilcsoport a metil-, etil-, propil-, butil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil- és a terc-butil-csoport. A Z kilépő csoport olyan csoport, amely a karbonilcsoporttal, amelyhez kötődik, reakcióképes karbonsav-származékot képez. Reakcióképes karbonsavszármazékként a savhalogenideket, észtereket, anhidrideket és vegyesanhidrideket említhetjük meg, amelyeket például a megfelelő savból (Z=OH) és egy klórhangyasav-észterből vagy foszforoxikloridból állítunk elő. Halongénatomként a klór-, bróm és jódatomot, előnyösen a klór-' és a brómatomot és különösen a klóratomot említhetjük meg. Sóként valamennyi savaddiciós só számításba jön. Különösen megemlíthetjük a szervetlen és szerves savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható sókat, amelyek rendszerint galenikumként alkalmazhatók. A gyógyászatilag nem elfogadható sókat, amelyeket például közti termékként kaphatunk a vegyületeknek a találmány szerinti eljárással nagyüzemben végzett előállítása alkalmával, ismert módon alakíthatjuk át gyógyászatilag elfogadható sókká. Megfelelő gyógyászatilag elfogadható só például a hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, foszfát, nitrát, szulfát, acetát, citrát, glükonát, benzoát és a fumarát. A (II) általános képletíí vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel ismert módon reagáltatjuk. Az előbbiekben említett Z kilépő csoportok közül előnyben részesítjük azokat, amelyek a karbonilcsoporttal reakcióképes vegyes anhidridet képeznek. Ilyen anhidridek keletkeznek például ha a megfelelő savakat (Z=OH) vagy ezek sóit közömbös oldószerben foszforoxi-kloriddal vagy klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk. Az anhidridek és a (II) általános képletíí vegyüietek reakcióját előnyösen közömbös, vízmentes oldószerben - például dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban — végezzük, alalcsony hőmérsékleten (például -20 °C és »10 °C között). A (VI) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű aminnai, előnyösen egy proton-akceptor jelenlétében reagáltatjuk. Megfelelő proton-akceptorok például az alkálifém-karbonátok, például a nátrium- vagy kálium-karbonát, vagy a tercier aminok, például a piridin, trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin. A mellékreakciók elkerülésére az is előnyös, ha proton-akceptorként az (V) általános képletű vegyüld felelslegét alkalmazzuk. Ebben az esetben a reakciót az (V) általános képletű vegyület például 2-5- szörös feleslegével hajtjuk végre. A reakciót megfelelő vízmentes, előnyösen inert oldószerekben, például rövidszénláncú alkoholokban (például metanolban, etanolban, vagy izopropanolban), nyíltláncú vagy gyűrűs éterekben (például tetrahidrofuránban vagy különösen dioxánban), aromás szénhidrogénekben (például benzolban vagy különösen toluolban) vagy klórozott szénhidrogénekben (például metilén-kloridban) hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete 0 °C és 150 °C közötti lehet, előnyben részesítjük az 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleteket, különösen pedig az alkalmazott oldószer forráspontját. A használt amin tói függően a reakcióidő néhány perc és több óra között változhat, a reakciót szükség esetén alkálifém-jodjd hozzáadásával gyorsíthatjuk. Ha erősen illékony aminokat használunk, a reakciót előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten vagy zárt berendezésben végezzük. ■A savaddiciós sókat úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázist olyan megfelelő oldószerben, például klórozott szénhidrogénben - így metilén-kloridban vagy kloro186.028 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 1
