186024. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbonsavamidok előállítására
1 2-etilj-aminból. A nyers amlnovegyületet a dihidrokloríddá etanolbaii éteres sósavval alakítjuk. Kitermelés: 17,5%. Olvadáspontja: 238 °C (bomlik). 31. példa 44(l-/5-Bróm-2-piperidlno-fenil/-etil)-amino-karbonil-meti]]-benzoesav 0,40 g (1,05 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metil]-bezoesavhoz 2 ml féli tömény vizes hidrogén-bromidban 0—5 °C belső hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 0,072 g (1,05 mmól) nátrium-nitrit 0,5 ml vízzel készült oldatát. Az így kapott diazóniumsó oldatot ezután 0,196 g réz(l)-bromid 2 ml 48%-os hidrogén-bromiddal ké-, szült oldatához csepegtetjük, miközben élénk gáz fejlődés megy végbe. Az elegyet 1,5 óra hosszat 45-50 °C belső hőmérsékleten keverjük, lehűtjük és 4 n nátrium-hidroxid-oldattal 4 pH-értékre állítjuk. Ezután meleg etil-acetáttal extraháljuk, a kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. Vákuumban való bepárlás után a kapott maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 7:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálással tisztítjuk. Kitermelés: 0,08 g (17%). o Olvadáspontja: 212—213 °C (etil-acetát és petroléter elegy éből). A 31. példában leírtakkal analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületet. 4-[( 1 -/5 -Klór-2-piperidino-fenil/-etil)-amino -karbo - nil-metilj-benzoesav Készül 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzosavnak tömény sósavban való diazotálásával és réz(I)-kloriddal való Sandmeyer-reakcjóval. Kitermelés: 25,2%. Olvadáspontja: 213-215 °C. Ha a reakciót sósavban réz(I)-kIorid nélkül végezzük, a kitermelés 19%. Emellett még 9% megfelelő 5- -hidroxi-vegyület képződik. 32. példa 4-[(l-/5-Jód-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karbonil-me tl]-benzoesav-etiI-észter 1.0 g (2,44 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil-amino-karboníl-metil]-benzoesav-etil-észternek 1,9 ml félig tömény hidrogén-jodiddal készült oldatához keverés közben 0—5 C-on lassan 0,17 g (2,44 mmól) nátrium-nitritnek 0,52 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük, majd 1 óra alatt hagyjuk 20 °C- ra melegedni. Ezután 2 óra hosszat 100 C-on melegítjük. Lehűlés után etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist híg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen toluol és aceton 5:1 arányú elegyével eluálva oszlopkromatografálássai tisztítjuk. Kitermelés: 0,011 g (0,93%). Olvadáspontja: 145-147 °C (éterből). 33. példa 4-[(l-/5-Ciano-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-kar-bonil-metil]-benzoesav-etil-észter 2.0 g (4,88 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-e til)-a minő-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észterhez 4,0 ml vízben és 3,5 ml tömény sósavban keverés közben -5-0 °C-on hozzácsepegtetjük 0,34 g (4,88 mmól) nátrium-nitritnek 2,3 ml vízzel készült oldatát. Még 15 percig keverjük, majd 1,1 g kalcium-karbonáttal semlegesítjük. A kapott szuszpenziót 2 x 15 ml vízzel 0,568 g (6,34 mmól) réz(I)-danid, 1,24 g (19 mmól) kálium-dartid és 5,8 ml víz 0 °C-os oldatában öblítjük. Azonnal vöröses csapadék válik ki. A reakciöelegyet kéverés közben 30 perde 45 °C, további 30 perdg 70 °C és 60 percig 95 C belső hőmérsékleten melegítjük. A vékonyrétegkromatogrammon a vörös színű folt már nem jelentkezik, amely eredetileg jelen volt. Ezután 20 °C-i:a lehűtjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kétszer oszlopkromatografálva tisztítjuk, először toluol és aceton 10:1 arányú elegyével, majd metilén-klorid, acetonitril és jégecet 10:10,05 arányú elegyével eluálva. A megfelelő 5-klór- és 5-hidrogén-.egy öletek mellett a kívánt 5-ciano-vegyületet kapjuk. Kitermelés: 0,186 g (9%). Olvadáspontja: 165—167 °C (éterből). Számított mól csúcs: mje =419 talált mólcsúcs: m/e =419. 34. példa 4 -[( 1 -/5 -Amino-szulfonil -2-piperidino -fenil/-etil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav-etil-észter a) 2,0 g (4,88 mmól) 4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észternek 2,02 ml félig tömény sósavval készült szuszpenziójához keverés közben 4-6 °C-on hozzácsepegtetjük 0,37 g (5,36 mmól) nátrium-nitritnek 0,7 ml vízzel készült oldatát, majd hozzáadunk 0,37 g (3,89 mmól) magnézium-kloridot. Az így kapott elegyhez 30 °C-on hozzácsepegtetünk 4,9 ml jégecetből (kéndioxiddal telítve) és 0,27 g réz(II)-klorid-dihidrátból készült oldatot. A belső hőmérséklet 40 °C-ra emelkedik, és élénk nitrogéngáz fejlődés mutatkozik. Az elegyet 5 perdg 50 °C-os fürdőn keverjük, majd 7,5 ml vizet adunk hozzá és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A viszkózus, vörösesbarna bepárlási maradék (2,7 g, még kloroformot tartalma/.) a megfelelő 5-klór-vegyület mellett a kívánt 4-[(l-;5-klór-szulfonil-2-piperidino-fénil/-etil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav-etil-észtert tartalmazza. b) Az a) pontban kapott bepárlási maradék 10 ml kloroformmal készült oldatát 2 °C-on keverés közben 50 ml tömény ammóniához csepegtetjük. 30 perc múlva telített nátrium-klorid oldatot adunk hozzá, hogy a fázisokat szétválasszuk. Ismét kloroformmal extraháljuk, szárítjuk, a szerves kivonatot szűrjük és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgélen kloroform és metanol 10:1 arányú elegy ével oszlopkromatografálássai tisztítjuk. 55% megfelelő 5- -klór-vegyidet mellett a kívánt 5-amino-szulfonil-vegyüleíet habként kapjuk. Kitermelés 32%. Számított mólcsúcs : m/e =473 talált mólcsúcs: m/e =473. 35 példa, 4-f( l-/5-Dimetil-a mino-2-piperidlno-fenil/-etil )-a minő-karbonil-metilj-benzoesav 0,7,0 g (0,5242 mmól)4-[(l-/5-amino-2-piperidino-fenil/-etil)-amino-karborúl-metil]-benzoesav és 0,45 ml 40%-os formalin 2 ml acetonitrillel és 1 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához keverés közben 20 °C-on 0,10 g (1,589 mmól) nátrium-cián-bórhidridet, níajd 2 perc múlva 0,056 ml jégecetet adunk. 1,5 óra múlva vákuumban bepároljuk. A bepárláíl maradékot vízben sósav hozzáadásával 2-3 186.024 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20
