186020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogénezett kartikoid-származékok előállítására
1 2 Rîi jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport R22 jelentése fenilcsoport, X jelentése klór- vagy brómatom, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy ímidazolilcsoport Z jelentése -ORJ0 vagy -SR2q képletű csoport A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa: 17a-(klór-etiniI)-17/í-hidroxi-androszta-4,9(11 )-dién-3-on (III) 18 ml 1,2-diklór-etilént 100 ml száraz THF-hez adunk és nitrogénatmoszférában -30°-ra hűtjük, majd 50 perc alatt 76 ml (1,6 mól) n-butil-lítiumot csepegtetünk hozzá. A reakcíóelegyet (II) -20°-on 4 órán át keverjük. Ezután 10 g 3/3-hidroxi-androszta-3,5,9(l 1)-trién-3-on-3-metil-étert (la) — melyet a 3 516 991 sz. egyesült államok-beli szabadalmi leirás ismertet — adunk egy adagban hozzá és -20 és -30° közötti hőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd 10,5 ml 6n vizes sósav hozzácsegegtetésével megbontjuk. Areakcióelegyet 20 és 25° közötti hőmérsékleten további 15 órán át keverjük, majd 200 ml víz hozzáadása után 2 x 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban végzett bepárlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR adatok (CDC13): 0,87, 1,37, 5,60 és 5,77 (6) 2. példa: 21-klór-21-(fenil-szulfinil)-pregna-4,9 (11 ), 17(20),20-tetraén-3-on (V) 500 mg 17a-(klór-etinil)-17j3-hídrpxi-androszta-,49(1 l)-dién-3-on (m)l. példa és 0,81 ml tiietil-amin elegyét nitrogénatmoszférában 015 és -20° közötti hőmérsékletre hűtjük és 250 mg benzolszulfénsav-klorid (IV) 0,7 ml metilén-kloriddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. További 1 óra keverés után0°-ia melegítjük és 0,5 ml acetont adunk hozzá. A kapott reakcíóelegyet 20 ml vízzel hígítjuk és 2 x 15 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 20 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja: 210-213°. NMR adatok (CDC13): 1,02,1,04, 1,38, 5,55,5,77 és 7,3-7,8 (5). A hozam 89%. 3. példa: 21-klór-20-metoxi-21-(fenil-szulfinil)pregna-4,9(l l),-17(20)-trién-3-on (VI) 100 mg 21 -klór-21 -(fenil-szulfinil-pregna-4,9(l 1)-17(20),20-tetraén-3-ont /V/ 2. példa) 1 ml THF-ben szuszpendálunk és nitrogénatmoszférában 0 és +5° közötti hőmérsékletre hűtünk, majd keverés közben 0,05 ml oátrium-metilát metanollal készített 25%-os oldatát adjuk hozzá. További 1 órán át keverjük, majd 10 ml vízzel megbontjuk. A reakcióelegye 2 x 15 ml etilacetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázisokat 10 mi vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Vákuumban bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 4. példa: 21-klór-17a-hidroxi-20-metoxi-pregna- 4,9(1 l),20-trién-3-on (VII) 100 mg 21-klór-20-metoxi-21-(fenil-szulfinil)-pregna4.9(l 1 ), 17(20)-tnén-3-on (/VI/ 3. példa) 2 ml TIIF-et, 0,45 ml metanolt és 0,3 ml acetont tartalmazó oldószereleggyel készített oldatát nitrogénatmoszférában 0D-ra hűljük, és 0,04 ml 5n nátrium-hidroxid•oldatot adunk hozzá. Ezután 20 és 25° közötti hőmérsékleten 24 órán át keverjük, majd 25 ml vizet és 10 ml metilén-kloridot tartalmazó rendszerbe öntjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist 2 x 5 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa: 21-klór-17a-hidroxi-pregna-4,9(ll)-dién-3,20-dion (VIII) 1.0 g 21-klór-17a-hidroxi-20-metoxi-pregna4,9- (1 l),20-trién-3-on-vegyületet (/VII/ 4. példa) 4 ml THF-et, 4,9 ml acetont és 1,4 ml metanolt tartalmazó oldószereleggyel összekeverünk és 0,44 ml 6 n vizes sósavat adunk hozzá. A kapott szuszpenzió 40° hőmérsékleten tartjuk, majd 20 és 25° közötti hőmérsékletre hűtjük és 3 ml hexánnal hígítjuk. A csapadékot szűréssel elkülönítjük és 13 ml 85:15 arányban hexánt és etil-acetátot tartalmazó oldószereleggyel mossuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 6. példa: 17a,21-dihidroxi-pregna4,9(ll)-dién-3,20-dion-21-acetát (IX) 1.0 g 21-klór-17a-hidroxi-pregna4,9(ll)-dién- 3,20-dion (/VIII/ 5. példa), 340 mg vízmentes kálium-acetátot, 114 mg kálium-jodidot, 7,5 ml vízmentes acetont és 2,5 ml metilén-kloridot összekeverünk és zárt térben 70°-ra melegítünk (enyhe túlnyomás), majd 5-7 órán át e hőfokon tartunk. Ezután a reakcióelegyet 20 és 25° közötti hőmérsékletre hütjük és a metilén-kloridot vákuumban lepároljuk, 3,5 ml acetont, majd 1,5 ml vizet adunk hozzá. A kapott eledet 30 percen át 70° hőmérsékleten tartjuk, majd 0°-ra hűtjük és további 2 órán át e hőmérsékleten tartjuk. A terméket szűréssel elkülönítjük, 5 ml vízzel és 5 ml 80%-os acetonnal mossuk. Szárítás után a várt vegyületet kapjuk. NMR adatok (CDC13): 0,64,1,33, 2,18,4,97,5,56 és 5,75 (S). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (V) általános képletű 21 -halo-allén-szulfoxidok előállítására, ahol A fluor-, klór- vagy brómatomot, R* hidrogénatomot jelent, R: i jelentése hidrogénatom, Rj f jelentése hidrogénatom és Rí 2 jelentése fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű 17a-(halo-etinil)-szteroídot egy R22-S-X(IV) általános képletű szulfenilező ágenssel reagáltatunk, a képletekben X jelentése klór- vagy brómatom, fenil-szulfonil-, ftálimido- vagy Ímidazolilcsoport, A, R«, Rt J, R| s és Ríj jelentése pedig a fenti. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szulfenilező ágensként X helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 21-klór-21-(fenil-szulfinil)-pregna4,9(l l),17(2Ö)-tetraén-3-on előállítására, azzal jellemezve, hogy a 17a-(kiór-etinil)-l 70-hidroxi-androszta4,9(l 1 )-dién-3-ont benzolszulfénsav-kloriddal reagáltatjuk. 186.020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3 db rajz 4
