186020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 21-halogénezett kartikoid-származékok előállítására
1 2 A különböző szteorid-szubsztrátok Ci 7-oldallán•cát lebontó mikroorganizmusok felfedezésével (4 035 236, 3 684 657 és 3 759 791 sz. amerikai egyesült államokbeli leírások) az utóbbi időben megnövekedett a 17-oxi-szteoridok kiindulási anyagokként történő felhasználásának jelentősége a kortikoidok szintézisében. A 4 041 055 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 17a-hidroxi-progeszteron és kortikoidok 17-oxo-szteroidokból való előállítására vonatkozik. Az első lépésben 2 szénatomos egység addiciójával etiszteront állítanak elő, majd benzol-szulfénsavkloriddal allén-szulfoxidot kapnak, melyet egy tiofil ágenssel reagáltatnak, majd a kapott vegyületet egy persavval kezelik, és így 17a, 21-dihidroxi-20-oxo-kortikod-oldalláncot kapnak. A találmány szerinti eljárás annyiban hasonlít a fenti ismert eljáráshoz, hogy szintén 17-oxo-szteroidból állítjuk elő a megfelelő kortikoidot, azonban attól eltérő szintetikus úton. A 4 216 159 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a 17-oxo-szteroidokat litiált klórvinil-éterrel reagáltatva alakítják a megfelelő 16- -telítetlen-21-hidroxi-20-oxo-szteroidokká. A kapott Ai«-Cji-szteroidokat C14-funkcionalizált kortikoidok előállítására lehet használni. A találmány szerinti eljárásban ezzel szemben nem használunk litiált klórvinil-étereket, és az eljárás maga sem A, f -Cj 3 -szteroidok előállítására vonatkozik. A 178 128 lajstromszámű magyar szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerinti 17-oxo-szteroid kiindulási anyagból úgy állítanak elő kortikoidokat, hogy 17a-etinil-17/3-hidroxi-szteroidot szulfenilező ágenssel reagáltatnak, a kapott allén-szulfoxidot enolétercsoportot tartalmazó szulfoxiddá, majd kénmentes enol-éterré alakítják, és a kapott vegyületet halogénezve 21-halo-szteroidot kapnak, melyet végül kortikoiddá alakítanak. A találmány szerinti eljárás előnye a fenti eljáráshoz képest az, hogy mivel kiindulási anyagként 17a-(halo-etiníl)-szteroidot alkalmazunk, a halogénatom már eleve jelen van a molekulában, így ez ismert eljáráshoz viszonyítva a találmány szerinti eljárással előállított új (V) általános képletü köztiterméken át a kortikoid célvegyületeket egy reakciólépéssel rövidebb reakcióúton állíthatjuk elő. A találmány közelebbről új (V) általános képletü 21-halo-allén-szulfoxidok előállítására vonatkozik olyan módon, hogy egy (III) általános képletü 17a-(halo-etinil)-szteroidot egy R22-S-X (IV) általános képletü szulfenilező ágenssel reagáltatunk. A kapott (V) általános képletü 21-halo-alIén-szulfoxidot ORJ0 vagy 'SR20 képletü aniont tartalmazó bázissal reagáltatva, majd a reakcióelegyet savval megbontva (VI) általános képletü szulfoxiddá alakíthatjuk, az utóbbi vegyület szintén új köztitermék a kortikoidok szintézisében. A 17-oxo-szteroid kiindulási anyagot — mely a szakirodalomban ismert — ismert vegyületekből a szakirodalomban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő, például a 3 441 559 sz. Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 1. példája alapján (lásd továbbá a 2 867 630 sz. és 3 065 146 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat). A találmány szerint olyan módon járunk el, hogy egy fém-C=C-A általános képletü (A) metallált-halogén-acetilént egy (Ia-Ic) általános képletü védett 17--oxo-szteroidra addicionálunk és a kapott megfelelő (II) általános képletü 17a-{halo-etinil)-szteroidot (V) általános képletü 21-halo-allén-szulfoxiddá alakítjuk. A 17-oxo-szteroidot a C-3 helyen, a (II) általános képletü metallált-halogén-acetilénnel végzett reakció előtt, általában védjük. A szakirodalomból ismeretes, hogy bizonyos esetekben e reakciót védés nélkül is elvégezhetjük (Organic Reactions in Steroid Chemistry, Fried, Vol. II. 136. oldal). A védett származékokat azonban a 17-oxo-szteroidok nagyobb körében használhatjuk. Az androszt-4-én-3,17-dionokat 3- -enol-éter (la), 3-enamin (Ib) vagy ketál (Ic) származékok alakjában védjük, ahol a képletben R3 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, beleértve az etilén-ketált is, R3' és R3" azonos vagy különböző 1—5 szénatomos alkilcsoportot jelentenek. Az (la) általános képletü enol-étereket, az (Ib) általános képletü 3-enaminokat és az (Ic) általános képletü ketálokat ismert módon állítjuk elő: az (la) általános képletü enol-éterek előállítását J. Org. Chem. 26, 3925 (1961) Steroid Reactions (ed. Carl Djerassi, Holden-Day, San Francisco (1963) 4245. oldal) és a 3 516 991 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1. példája), az (Ib) általános képletü 3-enaminok előállítását a 3 629 298 sz. egyesült államok-beli szabadalmi leírás és a Steroid Reactions (fenti kiadás 49-53. oldala, az (Ic) általános képletü ketálokat szintén a Steroid Reactions (fenti kiadás 11-14. oldala ismerteti. Az A reakcióvázlat első lépésében az (la) általános képletü vegyületek helyett az (Ib) vagy (Ic) általános képletü vegyületeket is használhatjuk, mivel valamennyi találmány szeiiuu eljárásban ugyanazt a (III) általános képletü intermediert és (V) általános képletű 21-haló-allén-szulfoxidot kapjuk. A (II) általános képletü fém-C=C-A vegyületek - melyek képletében a fém nátriumsót, káliumot vagy lítiumot, A fluor-, klór- vagy brómatomot jelent - ismertek (Organic Reactions in Steroid Chemistry, Fried, Vol. II, 136. oldal). Előnyösen fémként lítiumot, A atomként bróm- vagy klóratomot, különösen előnyösen klóratomot használunk. A lítium-klór-acetilén ismert vegyület (Fried, fenti kiadás, 138. oldal). Az (Ia-Ic) általános képletü védett 17-oxo-szteroidok (II) általános képletü metallált-halogén-acetilénekkel végzett (III) általános képletü 17a-(halo-etiniI)-szteroidokat eredményező etinilezése szintén ismert (Fried, fenti kiadás). Az A reakcióvázlat 2. lépésében a (II) általános képletü 17a-(halo-etinil)-szteroidot R2 2 -S-X általános képletü (IV) szulfenilező ágenssel reagáltatjuk. A (IV) általános képletben R23 fenilcsoportot jelent. X klórvagy brómatomot vagy fenilszulfonil-, ftálimidovagy imidazolil-csoportot, előnyösen klór- vagy brómatomot, különösen előnyösen klóratomot jelent. A (IV) általános képletü szulfenilező ágenst ismert módon, például szerves oldószerben — például szén-tetrakloridban — oldott tiol-vegyülethez (tiofenolhoz) szulfuril-kloridot adva, állítjuk elő (Chem. Reviews 39, 269 (1964) 279. oldal és 2 929 820 sz. egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A szulfenüezési reakciót nem poláris aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilén-kloridban, legalább egy ekvimólos menynyiségű tercier amin bázis, például trietilamon — melyet előnyösen feleslegben használunk — vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Bármilyen bázisfelesleg 186.020 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
