186019. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefémsav származékok előállítására
1 2 192-271. példa A megfelelő (III) általános képletû 7-amino-cef-3-em-karbonsav-származékokbóI és valamely (IV) általános képletű 2-{2-amino-tiazol4-il)-2-szin-oxi-imino-ecetsavból a 108. példában ismertetett eljárással (b/ eljárás) analóg módon állítjuk elő a 6., 7. és 8. táblázatban felsorolt vegyületeket. , 272. példa 3-[(2,3-ciklopentano-I -piridinium)-metil]-7- -[2-szin-hidroxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát 70 ml N,N-dimetil-formamidban oldott 4,3 g (lommól) 2-(2-tritil-amino-l ,3-tíazol4-il)-2-szin-hidroxi-imidno-ecetsavból, 1,68 g (11 mmól) 1 -hidroxi-lH-benztriazol-hidrátból és 2,48 g (1 2 mmól) di-ciklohexil-karbiimidből a 108 b) példában ismertetett eljárással analóg módon kapjuk az aktív észter oldatát. 3 órai állás után az oldatot 4,45 g (11 mmól) 7- -amino-3-((2,3-cik!openteno-l-piridinium)-metil)-cef-3-em4-karboxiIát-dihidroklorid, 50 ml N,N-dimetil-formamid és 4 ml (32 mmól), N,N-dimetil-anilin —40°C-ra hütött oldatában elkeverjük, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A di-ciklohexil-karbaniidról leszűrjük és a sárgásbarna szürletet 1 1 dietil-éterbe csepegtetjük. A nem oldódó rész.ől az elegyet dekantáljuk, a csapadékot acetonnal elkeverjük, leszivatjuk, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. A nyersterméket (3,5 g) 30 ml trifluor-ecetsavban feloldjuk és 25 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony részt vákuumban lehajtjuk, a maradékot 2 : 1 arányú dietü-éter-n-pentán eleggye! digeráljuk, leszivatjuk, majd ugyanezzel az oldószer eleggyel mossuk. A csapadékot nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadása segítségével 5 írü vízben feloldjuk és „Lobar C’,-oszlopon (Merck) 2 : 1 arányú aceton-víz eleggyel kromatografáljuk. A termék-frakciókat fagyasztva szárítjuk, így 1,1 g (az elméletileg számított mennyiség 22%-a) színtelen amorf szilárd anyagot kapunk. 1H-NMR (CF3C02D): ő = 2,2-2,8 (m, 2H, ciklopentén-H), 3,1^4,! fm, 6H, ciklopentén-H és SCH0), 5,2-6,3 (m, 4H, CH?Py és 2 laktám-H), 7,-48"(s, 1H, tiazol), 7,6—8,ö ppm (m, 3H, Py) 273. példa 3-((4-ciklopropil-l-piridinium)-nietil]-7-[2-szin-hidroxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3 -em4 -karboxilát A 273. példában ismertetettel analóg módon a HOBT-eljárás szerint dolgozunk, 2-(2-trietil-amino-1,3-tiazol4-iI)-2-szin-hidroxi-imino-ecetsavból és 7- -amino-3-((4-ciklopropil-l -piridinium-metil)-cef-3-em-4-karboxilát-dilüdrokloridból indulunk ki. A tritil védőcsoportot trifluor-ecetsawal lehasítjuk, végül a kapott eleggyel kromatografáljuk és a cím szerinti vegyülethez jutunk, mely színtelen amorf szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 259?-a. 1 H-NMR (CFoC07D): 5 = 1,03-2,6 (m, 5H, ciklopropil), 3,40 és"3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH,), 5,0-6,25 (m, 4H, CH^Py és 2 laktám-H), 7,50 (s, 1H, tiazol), 7,64 és 8,66 ppm (AA’BB’, J = 7Hz,4H, Py). A következő vegyületeket a 272. példában ismertetett eljárással analóg módon valamely (III) általános képletű 7-amino-cef-3-ern4-karboxilát-dihidrokloridból és valamely megfelelő (IV) általános képletű 2- -(2-ani no-1,3-tiazol4-il)-2-szin-oxi-imido-ecetsavból (R =H) állítjuk elő. 274. példa 3-[(4-ciklopropil-l -piridinium)-metil]-7-[2- -szin -e toxi -imino-2 -(2 -a mi no-tia zol4 -il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 28%-a. 1 H-NMR (CF.CO-D): Ô = 1,1-2,6 (m, 8H, ciklopropil és CH?CHi, 1,43-nál), 3,43 és 3,76 (AB, J = 19IIz, 211, SCH->), 4,53 (q, J = 7Hz, 2H, CH2- -CHj), 5,1-6,2 (m, 4H, CIHPy és 2 laktám-H), 7,42 (s, 1H, tiazol), 7,63 es 8,66 ppm (AA’BB’, J = 7Hz,4H,Py). 275. példa 3-[(4-ciklopropil-l piridinium)-metil]-7-[2-(2- -amino-5-bróm-tiazol4-il)-2-szin-metoxi-imino-acetamido-cef-3-em4-karboxilát Világossárga szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 18%-a. 1 H-NMR (CF3CO?D): 5 = 1,05-2,55 (m, 5H, dklopropil), 3,39 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H, SCH2), 4,22 (s, 3H, 0CH4, 5,05-6,23 (m, 4H, CH2Py és 2 laktám-H), 7j58 és 8,66 ppm (AA’BB’, J = 7Hz, 4H, Py). 276. példa 3-[(4-ciklopropil-l -piridinium)-metil]-7- -[2-szin-etoxi-imino-2-(2-amino-5-klór-tiazol4-i])-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 20%-a. * H-NMR (CF,CO,D): 5 = 1,06-2,48 (m, ciklopropil és CH4'Il/ 1,43-nál), 3,42 és 3,82 (AB, J = 19Hz, 2H7 SCTi-,), 4,51 (q, J = 7Hz, CH?-CH4, 5,03-6,23 (m, 4H, CH?Py és 2 laktám-H), 7,63 és 8,66 ppm (AA’BB’, J % 7Hz, 4H, Py). 277. példa 3-[(2-,3-ciklopenteno-l -piridinium]-metil)-7-!2- -szin-izopropil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazoI4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 23%-a. Hl-NMR (CF.CO^D): 6 = 1,47 és 1,57 (d, J = 6Hz, 2 CHo), 2,1 -2,8 (m, ciklopentén-H), 3,0-4,2 (m, 6H, 4 ciklopentén-H és SCH2), 4,8 (m, 1H, CH), 5,1-6,4 (m, 4H, CH^Py á 2 laktám-H), 7,41 (s, 1H, tiazol), 7,5-8,5 ppm (m, 3H, Py). 278. példa 3-[(2,3-ciklopenteno-l-piridinium)-inetil]-7-f2- -szin-propil-oxi-imino-2-(2-amino-tiazol4-il)-acetamido]-cef-3-em4-karboxilát Színtelen, szilárd anyag. Hozam: az elméletileg számított mennyiség 21%-a 186 019 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 27
