186011. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amino- és szubsztituált amino-foszfinil-alkanoil-származékok előállítására
1 186.011 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új amino-, illetve szubsztituált amino-foszflnil-alkanoil•Lprolin-származékok, 1-4 szénatoinos alkilésztere: ik, bcnzilészterük és plvaloiloxi-metilészterük, valamint sóik, továbbá ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az I általános képletben X jelentése Lprolil-, 4-£fenil-(l-2 szénatomos)-alkÜj-L-prolii- vagy 4-etilénbjsztio-L-pralilcsoport; Ri jelentése hidrogénatom, adott esetben halogénatommal szubsztituált, legfeljebb 6 szénatomos alkanoilcsoport, benzoilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, fenil-(l—2 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport, 4-6 szénatomos cikloalkil-karbonilcsoport vagy (5-oxo-2-pirrolidinil)-karbonilcsoport; R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy fenil-(l-4 szénatomosj-alkilcsoport; R3 jelentése lúdrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy pivaloiloxi-metilcsoport, rt* jelentése lúdrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport és n értéke 0 vagy 1, A különböző jelképek meghatározásánál használt alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, bűül-, izobutjl-, tcrc-Dutil-, pentil-, izopcntil-csoport, legelőnyösebb a metil- és az etilcsoport. Hasonlóképpen az alkoxiesoport kifejezése oxigénatomon át kapcsolódó alkilcsoportot jelent. A cikloalkilcsoport kifejezés 4-6 szénatomot tartalmazó telített gyűrűkre vonatkozik, amelyek közül a ciklopentil- és a ciklohexilcsoport a legelőnyösebb. A halogénatom klór-, bróm- és fluoratom. Az I általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő. U általános képletű savat — R2, R* és n a fenti, R'i jelentése azonos Rr fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével, és R3 a fenti jelentésű a pivaloiloxí-metilcsoport kivételével - vagy reakcióképes származékát ILI általános képletű L^prolin-vcgyükttel - X a fenti jelentésű vagy 1—4 szénatomos alkilészterévei vagy benzilészterévei vagy savaddíciós sójukkal reagáltatunk. A U általános képletű sav rcakcióképes származéka vegyes anhjdridjc, szimmetrikus anhidridje, sav-halogenidje, elsősorban kloridja, vagy rcakcióképes észtere lehet [ivíeüiodcn der Organischen Chemie (houben-Weyl). XV. kötet, II. rész, l. oldaltól (1974)], A reakciót előnyösen kapcsoló reagens, például 1 ,J ’-karbonil-diimidazol, tiorúl-klorid vagy diciklohexil-karbodiimíd jelenlétében végezzük. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 hidrogénatom, olyan I általános képletű vegyületből állítjuk elő, amelynek képletében Rt 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport vagy fenil.(’ 2 szénatomosl-alkoxi-karbonilcsoport, az Rí csoport eltávolításával. Az eltávolítást az N-védőcsoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott módszerekkel, így palládiumszén katalizátor jelenlété Den hidrogénezéssel végezhetjük. lia R3 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, ezeket a csoportokat lehasítva is juthatunk olyan I általános képletű vegyülethez, amelynek képletében R3 hidrogénatom. A műveletet végezhetjük hi drogé nézéssel vagy kémiai utón, például trifluor-ecetsavvál és anizollal. Az Ki és R3 csoportok hidrogénatomokká való alakítását egyidejűleg és egymást követően - tetszőleges sorrendűén - is végrehajthatjuk. Ha kiindulási vegyületként a III általános képletű prolin 1-4 szénatomos alkilészterét vagy benzilészterét használjuk, a kapott I általános képletű vegyületről az észtercsoport lehasitásával a szabad savhoz Jutunk. A lehasítást katalitikus hidrogénezéssel vagy például trifluorecetsawa! és anizollal hajthatjuk végre. Az utóbbi műveletet Is végezhetjük az Rj és/vagy R3 csoportok előbö ismertetett átalakításával egyidejűleg, vagy tetszőleges sorrendben. Olyan I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj hidrogénatom, átalakíthatók az R, jelentésére megadott más csoporttal szubsztituált vegyüleíekké, például megfelelő halogeniddd reagáltatva. Hasonlóképpen lehet átalakítani az olyan I általános képletű vegy ületeket is, amelyek képletében Rj hidrogénatom. Az 1 általános képletű vegyületek 1-4 szénatomos alkilészterei, bcnzilésztereik és pivaloiloxi-metilésztereik olyan 1 általános képletű vegyületek ismert módon való észterezésével is előállíthatók, amelyek képletében a prolin karboxllcsoportja szabad. Természetesen az R, és R3 csoportok átalakítását, valamint a prolin karboxilcsoportjának észterezését- ha azonosak - végezhetjük egyidejűleg is vagy tetszőleges sorrendben; utóbbi esetben azonban a jelenjévő szabad amino-, hidroxil- és/vagy karboxűcsoportot védeni kell, célszerűen például az Ri-re, R3-ra, illetve észterképző csoportokra megadott csoportokkal, amelye(ke)t a művelet befejezését követően ellávolí thatunk. Az dyan II általános képletű karbonsavak — amelyek képletében Rj hidrogénatomtól eltérő jelentésű — különböző módszerekkel állíthatók elő. Például a VI általános képletű szubsztituált amint reagáltathatjuk a VII általános képletű aldehiddel és a VIII általános képletű diklór-foszfin-származékkal a IX általános képletű vegyületté. A IX általános képletű intermediert elszappanosíthatjuk például nátrium-hidrr xid oldattal reagáltatva olyan kívánt II általános képletű savvá, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, vagy foszfor-pentakloriddal vagy valamilyen alkoxi-karbonil-kloriddal és ezt követően a megfelelő alkohollal, vagy diazometánnal, l-benzil-3-(4-tolil)-triazinnal stb. reagáltatva észteresíthetjük, majd ezt követő elszappanosítással az olyan II általános képlett savat kapjuk, amelynek képletében R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport. Az olyan II általános képletű karbonsavak — amelyek képletében n jelentése 0 - előállíthatók úgy, hogy a VI általános képletű szubsztituált amint és a \II általános képletű aldehidet a X általános képit tű diklór-foszfinnal reagáltatva a XI általános képletű Intermedierré alakítjuk. A XI általános képletű intermediert a megfelelő észterré — azaz olyan vegyületté, amelyben R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, benzil- vagy fenil-etií-csoport - alakítjuk az előbbiekben leírtak szerint, és utána lítium-cüizopropjl-amiddal és szén-dioxiddal reagáltatva a II általános képletű savvá alakítjuk - amelynek képletében R3 rövidszénláncú alkil-, benzilcsoport. A 111 általános képletű iminosavakat és észtereket a szakirodalomban és különböző szabadalmakban leírják. Különböző szubsztituált prohnokat közölnek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
