185999. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolo-pirrolopirazinok előállítására
1 185 999 2 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletü 2,5-diszubsztituált 2-amino-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,lcjpirazin-hidrohalogenideknek - rövid néven: amino-ciklol-hidrohalogenideknek - a megfelelő (II) általános képletü ciklol-izocianátokból történő előállítására; e képletekben R1 és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkücsoportot, X pedig halogénatomot jelent. A gyógyászatban a különböző peptidtípusú anyarozs-alkaloidok már hosszú ideje igen fontos szerepet töltenek be. Ezeket az alkaloidokat korábban természetes forrásból izolálták, de újabban a Sandoz cég kutatócsoportjának eredményei alapján megnyílt a lehetőség szintetikus előállításukra is [Helv. Chim. Acta: 46, 2306 (1963); 47, 1911 (1964); 47, 1921 (1964); 52, 1549 (1969); 53, 1278 (1970); Experientía 53, 1552 (1977). Az (I) általános képletü amino-ciklol-hidrokloridok a peptid-típusú anyarozs-alkaloidok szintézisének kuicsvegyüietei, melyekből lizergsav-klorid-hidrokloriddal reagáltatva kapják az alkaloidokat. Az (í) általános képletü amino-ciklol-hidrokloridokat a (III) általános képletü benziloxikarbonil-aminociklolokból - ahol R1 és R2 a fenti jelentésű - lehet előállítani savas közegben végzett katalitikus hidrogénezés segítségével. A redukciónak számos hátránya van. Az aminociklol bázis-formában nem stabilis, azonnal átalakul az úgynevezett N-ciklollá, ezért a hidrogénezést savas közegben kell végezni. Ha a hidrogénezést metanolos, vagy etanolos oldatban végzik, akkor mellékreakciók következtében [H. Ott, A. Hofmann, A. j. Frey: J. Am. Chem. Soc. 88, 1251 (1966)] a termelés csökken, ha viszont dimetilformamid-dioxános oldatban történik, akkor egyrészről nagytisztaságú és vízmentes dimetilformamidot kell használni, másrészről az amino-ciklol-hidrokíoridnak a reakcióelegyből való kinyerése során a dimetilformamidot alacsony hőmérsékleten kell kidesztillálni, ami csak nagyon jó vákuumban oldható meg. A fenti problémák kiküszöbölése érdekében alkalmasabb reakciókat kerestünk az amino-ciklolhidrokloridok előállítására. Azt találtuk, hogy a megfelelő ciklol-izocianátokból - amelyek a megfelelően helyettesített ciklolkarbonsav-azidokból könnyen előállíthatok tiszta állapotban, aprotikus, nem-bázisos jellegű oldószeres oldatban történő enyhe melegítés útján (ez az eljárás a T/30001 számon közzétett, 4019/81 alapszámú magyar szabadalmi bejelentésünk tárgyát képezi) - sósavas hidrolízissel nagyon egyszerű módon és jó termeléssel lehet amino-ciklol-hidrokloridokat nyerni. A ciklol-izocianátokat vízmentes dioxános tömény sósavas oldatban szobahőmérsékleten keverjük; a reakció végén a célvegyület a reakcióelegyből kikristályosodik s egyszerű szűréssel kinyerhető. Az így kapott amino-cikloi-hidrokiorid oly tisztaságban válik ki, hogy további tisztítást nem igényel, s a peptid-típusú anyarozs-alkaloidok előállításához közvetlenül felhasználható. Az így kapott aminociklol-hidroklorid optikai tisztasága nagyobb, mint az egyéb úton előállítotté. Ez az eljárás feleslegessé tőszi a katalitikus hidrogénezést és így annak hátrár yaii is kiküszöböli. A találmány tehát olyan új eljárás az (I) általános 5 képletü 2,5-diszubsztituált 2-amino-lQb-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 - r ] pirazin-hidrohalogenideknek - rövid néven: amino-ciklol-hidroha!ogenideknek - e képletekben R' és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkil- 10 « .soportot, X pedig halogénatomot képvisel, a megfelelő (II) általános képletü ciklol-izocianátokból dindulva történő előállítására, amelynek során valamely (II) általános képletü 2,5-diszubsztituált 2- izocianáto-10b-hidroxi-3,6-dioxo-8H-oktahidro- 15 8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazint (rövid néven: ciklol-izocianátot) - e képletben R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - savként az előállítani kívánt hidrohalogenidnek megfelelő hidrogénhalogenidet tartalmazó savas közegben hidrolizálunk. 20 A találmány szerinti eljárás kivitelezési módját az alábbi példa szemlélteti: (2R,5S, lOaS, lObS )-2-amino~2-izopropii-5-(primer-izohutil )-I0b-hidroxi-3,6-dioxo~oktahidro-8H- oxazolo[3,2-aJpirrolof2,I-cJpirazin-hidroklorid (I; 25 X = Cl, R1 = izopropii, R2 = primer-izobutil) 1,76 g (2R,5S,10aS,10bS)-2-izocianáto-2-izopropil-5-(primer-izobutil)-10b-hidroxi-3,ó-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo-[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin (II, R1 = izopropii, R2 = primer-izobutil 35 ml víz- 30 mentes dioxános oldatába szobahőmérsékleten, keverés közben 4 ml tömény sósavat csepegtetünk, majd éjszakán át továbbkeverjük. A kivált kristályos terméket szűrjük, dioxánnal mossuk, majd vákuumban megszárítjuk. Ily módon 1,64 g cím 35 szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 91%-a), op.: 167-170 *C, [a]2,5 = +48,8° (c=l, dimetilformamidban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü 2,5-diszubsztituált 2-amino-10b-hidroxi-3,6-dioxo-45 oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-hidrohalogenidek - e képletben Rl és R2 egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot, X pedig halogénatomot képvisel - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) ál- 5 3 talános képletü 2,5 diszubsztituált 2-izocianáto-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazoIo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]-pirazint - e képletben R1 és R2 jelentése a fentivel egyező - az előállítani kívánt hidrohalogenidnek megfelelő hidrogén- 55 halogenidet tartalmazó savas közegben hidrolizálunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a savas hidrolízist dioxános közegben végezzük. uo 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a hidrolízist vizes sósavval végezzük. 1 dt ábra 2
