185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 990 A találmány szerinti vegyületek egy részének hatását egerekben kísérletileg előidézett fertőzés után in vivo vizsgáltuk. Patogén baktériumként Escherichia coli ATCC 11 775 törzset használtunk. 5% mucint tartalmazó 0,2 ml baktériumszuszpenziót intraperitoneálisan adtunk g be. Ez egerenként mintegy 1,4 • 106 Escherichia coli sejtnek telelt meg. Az NMRI törzsbeli nőstény egereket 10 állatból álló csoportokba osztottuk; 2 csoport kezeletlenül maradt, a többi csoportot a találmány szerinti penicillinekkel és cefalosproinokkal az ED50 (azon adag, ^ amelynek beadására az állatok 50%-a életben marad) meghatározására különböző adagokkal szubkután kezeltük. Az injekció felszívódása után egy órával egyszer kezeltük az állatokat. A megfigyelés időtartama mindkét esetben 7 nap volt. 1s A találmány szerinti cefalosporinok jellegzetes képviselőivel végzett ilyen kísérletek eredményeit a III. táblázatban foglaltuk össze. III. táblázat 20 In vivo hatás egereknél — E coli fertőzés (szubkután) Vegyület ED.ri (mg/kg) 1. 0.8 4. 0.5 6. 0.5 11. 5 14. 2.5-5 Cefuroxim 100 A találmány további tárgya eljárás olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek emberek vagy állatok fertőzéses betegségei kezelésére hasznosak. 35 Előnyös gyógyszerkészítmények a tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, kenőcsök, gélek, krémek, porok és permetek. Az emberi vagy állatgyógyászatban az 1 általános képletű hatóanyagot vagy az ilyen hatóanyagok keve- 4q rékét 24 óránként, testsúly-kilogrammonként 5—500 mg, előnyösen 10—200 mg adagolásban, adott esetben több részadagkém adhatjuk be. Az egyes adagmennyiség a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen testsúly-kilogrammonként 1—250 mg, különösen 45 előnyösen 10—60 mg mennyiségben tartalmazza. Azonban a kezelendő beteg testsúlyától és természetétől, a megbetegedés jellegétől és súlyosságától, a gyógyszer elkészítésmódjától és alkalmazásától, valamint a beadások időpontjától és időközeitől függően szükség lehet arra, 50 hogy ettől az adagmennyiségtől eltérjünk. így egyes esetekben a fent említett hatóanyagmennyiségnél kevesebb is elég lehet, viszont más esetekben ennél a mennyiségnél többet kell alkalmazni. A hatóanyagnak mindenkori legkedvezőbb adagmennyiségét és beadásmódját minden szakember legjobb tudása alapján könnyen meghatározhatja. Takarmányadalékként használva az új vegyületeket a szokásos koncentrációkban és szokásos készítményekben a takarmánnyal, illetve takarmánykészítménnyel együtt vagy az ivóvízben lehet beadni. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzések meggátolhatók, csökkenthetők és/vagy meggyógyíthatok és ugyanakkor a növekedés elősegíthető és a takarmány johb értékesítése is elérhető. A következő példák a találmányt — terjedelmének korlátozása nélkül — közelebbről szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. I. IV általános képiem ureidokarbonsavak szintézise, ha — amino-tiazol-csoportot jelent la) D,L-a-{3-[2-(51Szuifamoil-2-tienil-metil-amino)-4- hidroxi-5-pirimidinilj-ureiáo}-2,3-dihidro-2-imino-4-tiazolil-ecetsav 1,73 g (0,01 mól) D,L-cv-amino-(2,3-dihidro-2-imíno-4-tiazolil)-ecetsavat 10 ml n nátrium-hidroxid oldattal együtt 60 ml tetrahidrofurán és 20 ml víz elegyében feloldunk. 3,01 g (0,01 mól) 5-amino-2-(51szulfamoíl-2-tienilmetiTamino)-4-hidroxi-pirimidint 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 6 ml dietilaminotrimetil-szilánnal visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk, a száraz maradékot 50 ml tetrahidrofuránban újra feloldjuk és ehhez az oldathoz jéggel való hűtés közben 1,05 g foszgén 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készültoldatát csepegtetjük hozzá. A hűtést és keverést 15 percig tovább folytatjuk, majd a reakcióoldatot vákuumban térfogatának felére bepároljuk. Ezt az oldatot jéggel hűtve a fentiek szerint előállított oldathoz hozzácsepegtetjük és közben a reakciókeverék pH-jat 8.0 értéken tartjuk. A hűtés eltávolítása után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten további egy óra hoszszat keverjük, majd 30 ml vízzel hígítjuk és a tetrahidrofuránf vákuumban eltávolítjuk. A vizes fázist etiiacetáttal kétszer extraháljuk és a vizes fázis pH-ját 2 n sósavval 3,8-ra állítjuk be. A kivált csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk és vákuumban szárítjuk. Kitermelés 3,12 g (62%). Infravörös spektrum: 3300 (széles), 1640—1650, 1530 (széles jel), 1155 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + + CD,OD) ppm-ben: 4,65 (s, széles, 2H), 5,15 (s,lH), 6,5 (s,lH), 7,05 (d,lH), 7,45 (d,lH). 8,15 (s,ffl). Analóg módon állítjuk elő a következő táblázat ureidokarbonsavait (A’ hidrogénatomot jelent). IV. táblázat r3 Kitermelés, % NMR spektrum (DMSO + CDjOD) (ppm) 1b. 3-piridil-metil 56 4.5 (széles, 2H), 5.15 (s, 1H),6,45 (s,lH). 7,25 (mlH). 7.7 (m,lH), 8,1 (s.lH), 8.5 (m,2H). le. 2-furil-metii 64.5 4,4 (s,2H). 5,10 (s.lH), 6,3 (m.2H) 6.5 (s.lH), 7,5 (s.lH), 8.05 (s,!H). ld. 6-hidroxi-3-piridil 41 5,2 (s,IH), 6,4 (s,lH), 6,55 (s, széles (1H), 7,55 (q.lH), 7,8 (d.lH), 8,2 (s,lH). le. 4-metil-2-imidazolil-metil 58 2,1 (s,3H), 4,4 (s,2H), 5,15 (s.lH), 6,80 (s.lH), 7,3 (s,lH), 8.05 (s,lH). If. 3-metil-5-pirimidínil-metil 60 2,5 (s,3H), 4,4 (s,2Hl. 5,15 (s.lH), 6,4 (s.lH), 8.05 (s.IH). 8,6 (s,2H). 9
