185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására

185 990

u

4*

O

V3

3

T* 5

•n —

% £ x ». m « x ^- ÍN

ïi3Î

g « r? £

vt- W Æ W

O ^ . LT,

v% 3^ —~ v*

m 5 ^

£ î g i i

**-. «N X; ri 5

<d é é'é *

*n 'Z *n tn.

rf rn v~, r^i -~:

n Tt c S sc

X - rf

cn — X.

r-T *~„ ri

15 î — =-=>' r ;

*n '""- r-* x

^ 'O 3C

2- I X X

m — r:

8 s S s

r i rr ub OC

á 5

ak

IA Tl c

X *£ *t

r~- sC vr,

rî

z—^

\ £

\

z/

=_/

32. példa

7a-Metoxi-7ß-[D~a-[(2-/5-amino-szulfonil-2’tieml-metil-amino/~4-liidroxi-5-piritnidinil)-ureido]-p-hidroxi-fenil-acetainido)-3-f(l/2-lüdroxi-etil-teirazol-5-i'/-iioine- 5 iil)]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó

500 mg 26. példa szerinti cefalosporint és 180 mg l-(2-hidroxi-etiI)-5-merkapto-tetrazoIt 40 ml nhrometánban 6 óra hosszat 80-on melegítünk, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot aceton és etiiacetát keve- 1Q rékében oldjuk és az oldathoz jéggel való hűtés közben az ibolyaszín megmaradásáig difenil-diazometánt adunk.

Ezután a reakciókeveréket bepároljuk és a száraz maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografálva és 5:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel eluálva tisztítjuk. A 15 kapott észtert az 1. példában leírt módon hasítjuk és a savat nátriumsóvá alakítjuk.

A nátriumsó kitermelése 230 mg.

Infravörös spektrum: 1765, 1660, 1540, 1155 cm"1.

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + çq + CDjOD). ppm: 3,45 (s,3H), 3,55 (m,2H), 4,0-4,7 (m.8H), 5,0 (s.lH). 5.45 (s,lH). 6,75 (d,2H). 7,0 (d,lH), 7,25 (d,2H), 7.45 (d.lH). 8,15 (s,lH).

Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületet.

33. példa

25 7a-Metoxi-7ß-[D,L-ce-[3-(2-/51amino-szulfonil-21tienil-metil-amino/-4-hidroxi-5-pirimidinil)-ureidfí]-p-hidroxi-fenil-acetamido\-3-f(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometilJ-cef-3-em-4-karbonsav-natnumsó

A szintézist a 26. példa cefalosporinjával és 2-metil- 3G -5-merkapto-l,3,4-tiadiazollal hajtjuk végre.

Nátriumsó kitermelése 44%.

Infravörös spektrum: 1765. 1655, 1610, 1540 cm'1'.

Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + + CD.,OD). ppm: 2,75 (s,3H), 3,45 (s.3H), 3,50 35 (m.2H). 4,25 (m.2H). 4.65 (s,2H), 4,95 (s.IH), 5,45 (s,lH), 6.75 (d,2H). 7,05 (d,lH). 7,25 (d.2H). 7,45 (d.)H), 8,15 (s,lH).

Az I és I' általános képletű vegyiileteket szokásos gyógyszerkészítményekké, például tablettákká, drazsékat) ká. kapszulákká vagy ampullákká dolgozhatjuk fel. Az egyes adag felnőtteknél általában 50 és 1000 mg között, előnyösen 100 és 500 mg között, a napi adagmennyiscg 100 és 4000 mg, előnyösen 250 és 2000 mg között lehet.

45 I. példa

7ot-Metoxi-7ß-\D-ct-[3-(4-hidroxi-2-/4-metil-2:irnidaz.olil-metil-anuno/-5-pirímidinil)-iireido]-p-hidroxi-fei!Íl-acetamido\-3-{(I-metil-tetrazol-5-ill-tiometU]-cef-3-ern-4-karbonsav-núitríumot tartahmuú tabletták 50 A 2 kg hatóanyagból, 5 kg laktózból, 1,8 kg burgonyakeményítőből, 0.1 kg magnézium-sztearátból és 0,1 kg talkumból álló keveréket szokásos módon úgy sajtoljuk tablettákká, hogy minden tabletta 200 mg hatóanyagot tartalmazzon.

7Metoxi -7ß-\D-a-/3-(4-hidroxi-2-/4^metil-2-imidazolil-i)ujtil-ai>ihto/-5-pirimidinil)-ureidol-p-hidmxi-fenil-aceramid<:\-3-l(l-nu'til-tenxtzol-5-il)-tiometiil-cef-3-em- 60 -4-l-'<rkon:ia\-ndtriumsót tartalmazó drazsék

Az I. példával analóg módon tablettákat sajtolunk, majd ezeket cukorból, burgonyakeményítőből, talkumból és tragantmézgából álló bevonattal látjuk el.

65

15