185990. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 990 23. példa 7a-Metoxi-7ß-\D-a-[3-(4-hi<Jroxi-2-/4:in<'!il-21imidazo!il-metil-amino/-5-pirimidinil)-urei(]t>l-p-hi(lroxi-fenil-acet-amido\-3-[(l-metil-tetrazol-5-il)-iiometil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsó g a) D-a-[4-Hidroxi-2-/4ímetil-2-u»idazxdiI-metilamino/-5-pirimidinil)-ureido]-p-hidroxi-ft nil-ecctsav 1,1 g (0,005 mól) 5-amino-4-hidmxi-2-(41metil-2: -imidazolil-metil-amino)-pirimidint 00 ml vízmentes tetrahidrofuránban 4 ml dietil-amino-trimctil-szilánnal jq együtt v isszafolyatás közben oldódásig forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a száraz maradékot 50 ml tetrahidrofuránban újra feloldjuk és jéggel való hűtés közben 525 mg foszgén tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük, majd 15 perc múlva vákuumban térfo- 15 gatának felére bepároljuk. Ezt az oldatmaradékot 5°-on 850 mg p-hidroxi-fenil-glicinnek 40 ml tetrahidrofurán, 10 ml víz és 5 ml n nátriumhidroxid elegyével készült oldatához csepegtetjük hozzá. A hozzáadás befejezése után a pH-t 8,0-ra állítjuk be, és szobahőmérsékleten egy óra 20 hosszat tovább keverjük. Ezután 20 ml vízzel hígítjuk, a tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, és a maradék oldatot etilacetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist hű tés közben 2 n sósavval 2,9 pH-ra megsavanyítjuk, a csapadékot szűrőn szívatással elválasztjuk, és szárítjuk. 20 Kitermelés: 1,45 g (70,5%). Infravörös spektrum: 3350. 1660. 1540. 1530 cm'1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + + CDjOD), ppm: 2.1 (s,3H). 4,4 (s.2H). 5.15 (s,lH), 6.75 (m,2H + lH), 7,3 (d,2H), 8,15 (s.lH). 30 b) 1,25 g (0,003 mól) így kapott ureido-karbonsavat 40 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk és az oldathoz előbb 20 ml metilén-kloridban oldott 1.5 g 7-amino-3-[(l-metil-tetrazo]-5-il)-tiometil]-vef-3-em-4-karbonsav-difenil-metil-észtert, majd jéggel való hűtés köz- 35 ben 650 mg diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten éjjelen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot előbb 50 ml metanollal, majd 100 ml ntetilén-kloriddal kikeverjük, majd a csekély szennyezés eltávolítására kovasavgél oszlopon kromatografáljuk és 5:1 arányú metilén-klorid-metanol eleggyel aluáljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületnek 7a-helyzetben nem-metoxilezett difenil-metilészterét kapjuk. Kitermelés 1,62 g (62%). c) 890 mg ilyen észtert 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, —70-on 10 ml metanolban oldott 240 mg litium-metoxidot adunk hozzá, és 3 percig keverjük, majd —70°-on 150 mg terc-butil-hipokloritot adunk hozzá, további 45 percig —70-on keverjük és ezután 0,3 ml jégecetet és 75 ml trietil-foszfitot adunk hozzá. A reakciókeverékhez szobahőmérsékleten 70 ml 7,0 pH-jú fbszfátpuffert adunk és metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon kromatografálva és 6:1 arányú metilén-kloridmetanol eleggyel eluálva 350 mg (38,5%) cím szerinti vegyiilet difenil-észtert kapunk. Ezt az észtert jéggel hűtve, 4 ml trifluor-ecetsawal, 2 ml anizollal és 10 ml metilén-kloriddal együtt 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és a száraz maradékhoz dietíl-étert adunk. A szilárd terméket szűrőn szívatással elválasztjuk és dimetil-formamid-metanol elegyben a megfelelő mennyiségű nátrium-hexanoáttal reagáltatva, a nátriumsót állítjuk elő. Az oldatból a sót dietiléterrel kicsapjuk, szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk. Infravörös spektrum: 1765, 1660, 1550 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO + 4- CD,OD), ppm: 2,1 (s,3H), 3,45 (s,3H), 3,55 (m,2H), 3,95 (s,3H), 4,35 (m,4H), 5,0 (s.lH), 5,40 (s,lH), 6,75 (m,2flH), 7,30 (d,2H), 8,05 (s,lH). A 16. vagy a 23. példával analóg módon állítjuk elő a következő táblázatban összefoglalt cefalosporinokat. A megfelelő ureido-karbonsavak szintézisét, valamint a 7 a- H-benzhidril-észter szintézisét a P 29 28 344 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilványosságrahozatali irat ismerteti. 13
