185986. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált n-(karboxi-alkik)-aminoacil-prolin-dipeptid-származékok előállítására

185 986 2

tát az -1. példa e) pontja szerinti eljárásnak megfelelően tionil-kloriddal reagáltatjuk, így risz-4-benziltio-L-prolin-metil-észter-hidrokloridot kapunk.

c) [l(S),4S]-4-Benziltio-l-(N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-prolin-metil-észter. 5

N-[l(S)-(Etoxi-karbonil)-3-fenil-propil]-L-alanint és mz-4-benziltio-L-proIin-metil-észter-hidrokloridot reagáltatunk az 1. példa f) pontjában leírt eljárás szerint, így [1(S) ,4S]-4-benziltio-l- ( N-[l-(etoxi-karbonil)-3-fenilpropil]-L-alanilj-L-prolin-metil-észtert kapunk. jq

d) [l(S),4S]-4-Benziitio-l-[N-(3-fenil-l-karboxi-propil)-L-alanil]-L-prolin.

[l(S),4S]-4-Benziltio-MN-[l-(etoxi-karbonil)-3-feniI- propil]-L-alanil)-L-prolin-metil-észter etanolos oldatát 1 n nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, és az 1. példa g) 15 pontjában részletezett eljárás szerint feldolgozzuk, így [l(S),4S]-4-benziItio-l-[N-(3-fenil-l-karboxi-propil)-L- alanil]-L-prolint kapunk, amelynek fajlagos forgatóképessége, [a]^° = —51,5° (c = 1,03; piridin. Rt- = 0,22; eredeti (nyomok); szilikagél (etil-acetát:piridin:ecetsav: 20 víz = 60:20:6:11); kiértékelés ultraibolya fényben és elszenesítéssel.

Az analízis eredménye a C25H30N2O5S összegképlet alapján:

számított: C % 63,81; H % 6,43; N % 5,95; S % 6,81; 25 mért: C % 63,52; H % 6,43; N % 5,81; S % 6,74.

Az infravörös spektrum jellemző aatai (KBr): 3400,

1720, 1645, 745,69 cnT1.

A magmáaneses rezonanciaspektrum jellemző adatai (60 MHz, DMSO-d6): 1,15 (3H, d, J = 6,7, HZ, CH3); 30 3,85 (2H, S, SCH2); 7,25 (5H, S, aromás); 7,35 (5H, S, aromás).

5. példa

(mz)-4-Fenil-l-(N-[(S)-3-fenil-Tkarboxi-propil]-L- 35 alanilj-L-prolin.

a) mz-4-Fenil-L-prolin-hidroklorid.

65 ml (0,21 mól) 3,2 mólos dietil-éteres fenil-magnézium-bromid oldatot adunk keverés közben 15 perc alatt

23,8 g (0,09 mól) N-(benziloxi-karbonil)-4-oxo-L-prolin 40 [Patchett et a., J.A.C.S., 79, 189-192 (1957)] 700 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához, közben a hőmérsékletet 20—25 °C-on tartjuk. Géles csapadék kezd kiválni 45 ml Grignard-reagens oldat hozzáadása után. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, ekkor a csapadék lcgna- 45 gyobb része feloldódik. Az elegyet 15 °C-ra hűtjük, és 25 g ammónium-klorid 250 ml jeges vízzel készült oldatával elegyítjük, egy órát keverjük, és 35 ml 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes réteget 2x200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fá- 50 zisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert eldesztillálva 32 g habszerű sárgásbarna szilárd anyagot kapunk. Ezt az anyagot 200 ml dietil-éterrel és 125 ml 1 n nátrium-hidroxid oldattal rázzuk választótölcsérben, és utána szűréssel eltá- 55 volítjuk a fázishatáron lévő géles anyagot. A vizes fázist elválasztjuk, 22 ml 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és 100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, és a vizes fázist 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk.

A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium- 60 szulfáton szárítjuk, és az oldószert eldesztilláljuk. így

27,3 g halványsárga habszerű maradékot kapunk. Ezt az anyagot 150 ml dietil-éterrel elegyítjük, így oldatot kapunk, amelyből a termék kikristályosodik. Éjszakán át hűtjük, az elegyct szűrjük, így 11,8 g színtelen szilárd 65

8

anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja 120—122 °C. Átkristályosítjuk 22 ml etil-acetát és 22 ml hexán elegyéből, így 10,1 g N-(benziloxi-karbonil)-mc-4-hidroxifransz-4-fenil-L-prolint kapunk, amelynek olvadáspontja 121—123 °C. Fajlagos fbrgatóképessége, [a]“ = —32° (c = 1; kloroform). További terméket nyerhetünk a szűrlet bepárlásával és lehűtésével.

Az analízis eredménye a Ci9Hi9N05 összegképlet alapján:

számított: C % 66.85; H % 5,61; N % 4,10; mért: C % 66.67; H % 5,50; N % 3,99.

8,0 g (0,024 mól) N-(benziloxi-karbonil)-mz-4-hidroxi-mmíc-4-fenil-L-prolint oldunk 40 ml trifluorecetsavban, és az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. A trifluor-ecetsav nagyrészét rotációs bepárlón eldesztilláljuk. A 16 g narancssárga színű folyékony maradékot 80 ml diklór-metánban oldjuk, és 40 ml vízzel mossuk. A mosófolyadékot 40 ml diklór-metánnal viszszaextraháljuk, utána az egyesített szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk, így 8,5 g N-(benziloxi-karbonil)-3,4-dehidro-4-fenil-L- prolint kapunk narancssárga ragacsos maradékként.

8,5 g (0,024 mól) N-(benziloxi-karbonil)-3.4-dehidro-4-fenil-L-prolin 180 ml metanollal készült oldatát 3,0 g 5%-os palládiumosszén katalizátor 20 ml vízzel készített szuszpenziójával elegyítjük, és Parr-hidrogénezőben 3 órát rázatjuk 300 kPa (3 atm) nyomású hidrogéngázban. A hidrogénezés lényegében 45 percen belül befejeződik. A katalizátort nitrogéngáz alatt kiszűrjük, metanollal mossuk, és az egyesített szűrleteket 25 ml 1 n sósavoldattal való elegyítés után bepároljuk, végül 26.6 Pa-ra (0,2 mmHg) csökkentve a nyomást. A vöröses, csaknem szilárd maradékot 200 ml metanolban oldjuk, és a bcpárlást megismételjük. A maradékot 150 ml dietil-éter alatt szétdörzsöljük, és újból megismételjük a bepárlást. Az 5,5 g vöröses szilárd anyagot 30 ml meleg acetonitrillel eldörzsöljük (a szén nagyrésze átmegy az oldószerbe), és éjszakán át hidegben hagyjuk állni. így 3,9 g halvány rózsaszínű szilárd mz-4-fenil-L-prolin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 115—117 °C (habzás) (zsugorodás 109 °C). Fajlagos forgatóképesség, [ajjj5 = +5° (c = 1; metanol); [a]“ = +26° (c = 1: piridin).

Az analízis eredménye a

CuHuNOj ♦ HC1 • 0,75 H20 összegképlet alapján: számított: C % 54,77; H % 6,48; N % 5,81;

Cl % 14,70;

mért: C % 54,45; H % 6,47; N % 5,71;

Cl % 14,88.

b) c/sz-4-Fenil-L-proIin-metil-észter-hidrokIorid.

1,4 g (0,00591 mól) c/sz-4-fenil-L-prolin-hidroklorid 35 ml metanollal készült oldatát —30 °C-on argongáz alatt 2,6 ml (6 ekv.) tionil-kloriddal elegyítjük 7 perc alatt cseppenként, majd a reakcióelegyet az 1. példa e) pontjában leírt eljárás szerint feldolgozzuk. A nyersterméket acetonitril/dietil-éter elegyből átkristályosítva 1,02 g mz-4-fenil-L-prolin-metil-észter-hidrokloridiH kapunk vöröses kristályos szilárd anyagként, amelynek olvadáspontja 132—133 °C (zsugorodás 128 °C). Fajlagos forgatóképesség, [alfj* = +4,95° (c = 2,12; metanol.

c) mz-l-(N-[(S)-l-(Etoxi-karbonil)-3-fcnil-propil|-L- alaniI]-4-fcnil-L-prolin-metil-észtcr.

0,747 g (0,00267 mól) N-[l(S)-(etoxi-karbonil)-3-feniI- propil]-L-alanin és 0,711 g (1,1 ekv.) díc-4-fenil-L-prolinmetil-észter-hidroklorid 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatához argongáz alatt cseppenként hozzáadjuk