185977. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cefém-vegyületek előállítására
1 2 185 977 acetil-metil-, p-brôm-fenacil-, acetoxi-metil-, I-(etoxi-karbonil-oxi)-etil-, pivaloil-oxi-metil-, a-acetoxi-butil-, -benzoil-oxi-metil-, 1,1-diacetil-alkil-metàn-szulfoniletil-, toluol-szulfonil-etil-, triklôr-etil-, (l,3-dioxol-5-metil-3-on-4-il)-metil-, ciano-metil- vagy ftálimido-metilcsoporttal vannak helyettesítve. Az (I) és (H) általános képletű vegyületek vagy 4-helyzetben észterezett származékaik a molekula savas és bázisos jellegű csoportjain egyaránt sót képezhetnek, melyek szintén a találmány tárgykörébe tartoznak. Savas csoportokon képződő sók például az alkálifémsók, úgy a nátrium- és kálium-sók; és a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, például trietilaminnal, N-metil-piperidinnel, diciklo-hexil-aminnaJ és tributil-aminnal képezett sók. A bázisos csoportok például ásványi savakkal, így sósavval ás kénsavval és szerves savakkal, például zsírsavakkal, így hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval és szulfonsavakkal, így például metánszulfonsawal és toluol-szulfonsavval alkothatnak sót. R1 csoportként hidrogénatom vagy metoxicsoport szerepelhet. A (II) általános képletben az R2 csoport egy tiovegyület (R2SH) maradékát jelenti. R2 jelentésében heterociklusos csoportként előnyösen egy (1) általános képletű tetrazolilcsoport szerepel, ahol a képletekben R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport, amino-(l—4 szénatomos alkil)-, N-(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l—4 szénatomos alkil)- vagy egy di/rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített/-amino-alkil-csoport, például 2-metil-amino-etil-csoport. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott tiolok szintén szerepelhetnek bázisos vagy savas sóik formájában, az R2 csoport természetétől függően, és így a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagai felölelik a tetszés szerinti bázisos és savas sókat egyaránt. Ilyen sókként előnyösen az (I) és (II) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban korábban már felsorolt sók szerepelhetnek. A találmány szerinti a (II) általános képletű 7-amino-cefem-származékokat vagy sóikat vagy észtereiket az (I) általános képletű vegyületek vagy sóik vagy észtereik és tiol-vegyületek vagy sóik szerves oldószerben, dihalogén-foszforsav jelenlétében végrehajtott reagáltatásával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületet, sóját vagy észterét, a tiol-vegyületet vagy sóját, a dihalogén-foszforsavat és a szerves oldószert tetszőleges sorrendben elegyíthetjük, de az eljárást rendszerint úgy hajtjuk végre, hogy egy (I) általános képletű vegyületet, sóját vagy észterét egy tiolvegyülettel vagy sójával keverjük össze, szerves oldószerben, majd az elegyhez hozzáadjuk a dihalogén-foszforsavat, vagy a tiol-vegyületet vagy sóját elegyítjük egy szerves oldószerrel, és ezt követően adjuk hozzá a dihalogén-foszforsavat végül az (I) általános képletű vegyületet, sóját vagy észterét, vagy egy dihalogén-foszforsavat egy szerves oldószerrel elegyítünk, majd hozzáadjuk a tiol-vegyületet vagy sóját és ezt követően az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját vagy észterét. A felsorolt megoldások mindegyikénél a dihalogénfoszforsav hozzáadását előnyösen hűtés mellett, például -40 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióhoz szükséges oldószerként előnyösen olyan szerves oldószereket használhatunk, amelyek nem befolyásolják hátrányosan a reakciót. Ilyen oldószerek előnyösen a nitrilek, így az acetonitril, propionitril és a malono-dinitril; a nitro-alkánok, így a nitrometán, a nitroetán és a nitropropán; az aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a nitrobenzol és a fluor-benzol; az észterek, például a metil-acetát, etil-acetát és etilén karbonát; a halogénezett szénhidrogének, így a metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, 1,1,1-triklór-etán; a szerves karbonsavak, így ecetsav, propionsav; éterek, így a dietil-éter, dioxán, tetrahidro-furán és etilén-glikol-dimetil-éter; szulfolánok, így a szulfolán, vagy két vagy több ilyen oldószer elegyei. Többek között gyakran használunk például nitrileket, így aceto-nitrilt, nitro-alkánokat, például nitro-metánt, észtereket, például etil-acetátot, halogénezett szénhidrogéneket, például metilén-kloridot. Az ilyen, alkalmazni kívánt oldószerek mennyisége rendszerint az (I) általános képletű kiindulási anyagok 1 móljára számítva 0,1—10,0 liter, előnyösen 0,5—7,0 liter. A reakcióban felhasználandó tiol-vegyület vagy sója az (I) általános képletű vegyülettel vagy sójával vagy észterével ekvimoláris mennyiségben alkalmazható, bizonyos esetekben azonban kívánatos lehet, hogy a tiol-vegyület mennyisége 1,0—3,0 mól legyen 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva. Az alkalmazott dihalogénfoszforsav optimális mennyisége az (I) általános képletű kiindulási anyagtól, a tiol-vegyülettől, az alkalmazott oldószer milyenségétől és más hasonló tényezőktől függ. Általában 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva 4—24 mól dihalogén-foszforsavat használunk. Különösen előnyös, ha 1 mól olyan (I) általános képletű vegyületre, amelynek képletében R1 hidrogénatomot, R -COCH3 vagy -COCH2COCH3 csoportot jelent, 1,0—1,5 mól (6) képletű tiol-vegyületet, és ha R jelentése -COCH3 csoport, 8,0—12,0 mól, előnyösen 9,0—10,0 mól, míg, ha R -COCH2COCH3 csoportot jelent, 10.0— 14,0 mól, előnyösen 11,0—12,0 mól dihalogén-foszforsavat és 0,5—5,0 liter acetonitrilt (oldószer) számítunk. Ha tiol-vegyületként egy (7) képletű vegyületet használunk, előnyösen 1,0—2,0 mól tiol-vegyületet, 7.0— 14,0, előnyösen 8,0—12,0 mól (R=-COCH3) vagy 9.0— 16,0, előnyösen 11,0-15,0 mól (R=COCH2COCH3) dihalogén-foszforsavat és 0,5—5,0 liter acetonitrilt használunk 1 mól (I) általános képletű vegyületre számítva. A reakcióhőmérséklet előnyösen nem haladja meg a szobahőmérsékletet a dihalogén-foszforsav hozzáadása alatt, és általában -40 — +10 °C. Ha a dihalogén-foszforsav hozzáadása után 0—70 °C-on végezzük a reagáltatást, jó eredményt kapunk. A reakcióidő az (I) általános képletű kiindulási anyagtól, mennyiségétől, a tiol-vegyülettől, az oldószertől és egyéb tényezőktől függően néhány perc és néhányszor tíz óra között változhat. Az a reakció, amelyben a fenti szerves oldószereket alkalmazzuk, úgy is végrehajtható, hogy a dihalogén-foszforsav hozzáadása után a szerves oldószert részben vagy egészben ledesztilláljak. Ezen felül a kívánt (H) általános képletű 7-amino-cefem-vegyületek vagy 4-észterezett származékaik szerves oldószer alkalmazása nélkül is előállíthatók, így, hogy egy (I) általános képletű vegyületet vagy 4-észterezett származékát egy tiol-vegyületet és egy dihalogén-foszfbrsav elegyével reagáltatjuk. Ha nem alkalmazunk oldószert, a reakcióedény méretének csökkentése gyakorlati előnyökhöz vezet. A dihalogén-foszforsavak előállítása szokásos módon, például foszfor-oxihalogenidek és víz reagáltatásával történhet. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
