185969. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5,6-O-izoalkilidén- aszkorbinsav-származékok előállítására
1 185 969 2 A találmány tárgya (I) általános képletű 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsav-származékok — a képletben R és R’ azonos vagy eltérő jelentésű, hidrogénatom vagy 1—3 szénatomos alkilcsoport lehet — és 2-halogén-etil-izocianátok tumorellenes hatású új addíciós termékeinek, valamint az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására szolgáló eljárás. A szakirodalomban számos skorbutellenes hatású, ' kedvező zsíroldékonyságú aszkorbinsav származékot ismertettek már ilyenek szerepelnek a 2 150 140., a 2 454 749., a 3 318 914., a ,4 044 154. és a 2 454 749. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, azonban az ezekben ismertetett vegyületek mindegyikének egy vagy több hidroxilcsoportja többékevésbé szelektíven észterezett. A 4 815 605. sz. japán szabadalmi leírás izopropilidén-aszkorbinsavból kapott egyes foszfátsókra vonatkozik, de a leírás nem tartalmaz a sók biológiai hatására vonatkozó ismertetést. Továbbá nem található utalás egyetlen tumorellenes vagy fájdalomcsillapító hatású 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsav-származékra sem. Számos egyéb, a fenti száramzékokhoz többé-kevésbé hasonló szerkezetű vegyület is ismeretes. Például a 3 074 998. számú amerikai szabadalmi leírásban karbaminsav enol-észtereinek sorát ismertetik, mely vegyületek a mezőgazdaságban bimak jelentőséggel. A 3 965 119. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban egyes gamma-hidrolaktonokból származó analgetikus hatású karbamátvegyületeket ismertetnek. A 4 111 958. számú amerikai eyesült államokbeli szabadalmi leírásban aszkorbinsavnak különféle lakton-közti termékeken át való előírása szerepel. A 2 028 309. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban tumorellenes hatású dioxol-származékokat ismertetnek. Johnson és munkatársai [J. Med. Chem., 14. No. 7, 600-614 (1971)] egyes, potenciálisan rákellenes N- nitrozo-karbamid vegyületeket ismertetnek. A 2 539 483. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban terápiás aktivitásokkal bíró karbamid-aszkorbátot és ennek komplexeit ismertetik. Találmányunk tárgya új addíciós termékek előállítása. Az eljárás szerint (I) általános képletű 5,6-0-alkilidénizo-aszkorbinsavat — a helyettesítők jelentése az előzőekben megadott — lényegében vízmentes körülmények között 1:2 — 1:10 mólarányban 2-halogén-etil-izocianáttal — melyben a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom lehet — reagáltatunk. Az ily módon kapott termék nehezen azonosítható, de tumorellenes hatású, hatása felülmúlja a BCNU [bisz(2- -klór-etil)-N-nitrozo-karbamid] hatását és kevésbé toxikus annál. A találmányunk szerint előállított vegyület ezen túlmenően nagyobb mértékben képes kifejteni jelentős tumorellenes hatását, mint az eddig ismert aszkorbinsav-származékok (például a 4 238 500. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban szereplő), ennek oka feltehetően abban rejlik, hogy az emlősök szervezete a korábban ismert vegyületekből felszabaduló metil-glioxál felesleget hozzászokás folytán metabolizálja. A 2-halogén-etil-izocianátok és származékaik azonban nehezen metabolizálhatók. Az találtuk, hogy magából az aszkorbinsavból és 2- -klór-etil-izocianátból létrehozott adduktumok nem bírnak tumorellenes hatással. Tumorellenes hatású vegyületeket csak az 5,6-0-helyzetben blokkolt aszkorbinsav molekula reagáltatásával állíthatunk elő. Az (I) általános képletű 5,6-0-izoalkilidén-aszkorbinsav R és R’ helyettesítőkként hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, melyekben az R és R’ helyettesítő közül legalább az egyik 1-3 szénatomos alkilcsoport. az (I) általános képierű vegyületek közül a legelőnyösebb a (II) képletű, mindkét helyettesítőként metilcsoportot tartalmazó vegyület. A 2-halogén-etil-izocianát klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösebb klóratomot tartalmazhat halogénatomként. Fentieknek megfelelően a találmány szerinti legelőnyösebb eljárásban (II) általános képletű 5.6-0-izopropilidén-aszkorbinsavat reagáltatunk 2-klór-etil-izocianáttal. A találmány szerinti eljárásban a reakciót előnyösen oldószeres közegben végezzük. Az alkalmazott oldószer természetének nincs jelentős szerepe a reakció lefolyásában, ennek ellenére célszerűen olyan oldószert alkalmazunk, amelyben a végtermékek oldódnak. Előnyösek a dipoláris, aprotikus oldószerek, különösképpen a rövidszénláncú alifás ketonok, például az aceton, a dimetilszulfixid, a dimetil-formamid; valamint a hexametilfoszforil-triamid, különösen előnyös az aceton. Az (I) általános képletű aszkorbinsav-származékokat és az izocianátot 1:2 — 1:10 mólarányban, előnyösen 1:3 — 1:6 mólarányban reagáltatjuk egymással. Az oldószert előnyösen viszonylag kis mennyiségben használjuk, például 1 — 100 súlyrész oldószert alkalmazunk 1 rész reagensre. A reakciót lényegében vízmentes körülmények között hajtjuk végre, hogy megelőzzük a 2-halogén-etilizocianát karbaminsavvá való hidrolízisét; ugyancsak előnyös az inertgáz-atmoszféra, például nitrogén- vagy argon-atmoszféra alkalmazása. A reakcióhőmérséklet tág határok között változhat, a reakció 0 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten és 150 °C hőmérsékleten is végrehajtható, előnyösen 30 — 100 °C tartományban végezzük. Bár az anyag nagy része 3 órán belül reagál, előnyösen az alkalmazott oldószertől függően hosszabb, 72 óráig terjedő reakcióidőt alkalmazunk. A reakció lezajlása után az oldószer és az izocianát fölöslegét előnyösen vákuumban végzett desztillálássai vagy elpárologtatással eltávolítjuk. A visszamaradó termék olajos vagy kristályos állapotú. Ez az anyag közvetlenül vagy gyógyászati célra alkalmas hordozóval gyógyászati készítménnyé alakítva emlősök, különösen ember daganatai növekedésének gátlására alkalmazható. Bár a találmány szerinti eljárással előállított addíciós termék szerkezetét nem tisztáztuk, úgy véljük, hogy a termék nem tartalmaz két karbamátkötést és hogy feltehetőleg triciklusos vegyület. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban példával világítjuk meg. A példában szereplő olvadáspontokat Thomas-Hoover féle kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékkel mértük és korrigálatlan értékeket jelentenek. Az infravörös spektrumot Perkin Elmer 397 spektrofotométeren, a magmágneses rezonancia spektrumot Nicolet 200 MHz-es készüléken, oldószerként deutero-kloroformot, belső standardként tetrametil-szilánt alkalmazva vettük fel. Példa a) 5,6-0-izopropilidén-aszkorbinsav előállítása 10 g (0,054 mól) L-aszkorbinsavat 100 ml vízmentes acetonhoz adunk majd jégfürdőbe hűtjük. A szuszpenzión körülbelül fél órán át vízmentes hidrogén-kloridot engedünk át erős keverés mellett. Ezután 80 ml hexánt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
