185956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 185 956 keverjük. Az elegyből az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson és a maradékot összekeverjük 20 ml etanollal, majd alaposan keverjük az oldatot. További 200 ml etil-acetát hozzáadása után az elegyet folyamatosan keverjük, így barna szilárd anyag rakódik le. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a kezelést megismételjük. 14 g világosbarna por formájában 4-(Na-metil)-guanidino-benzoesav-hidrokloridot kapunk. NMR (DMSO-dg) 5: 3,33 (3H, S). 100 ml piridinben 4,6 g fent említett, 4-(Nametilj-guanidino-benzoesav-hidrokloridot, majd 6,2 g diciklohexil-karbodiimidet feloldunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd összekeverjük 5,6 g 6-amidino-2-naftoI-metánszulfonáttal és egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, 50 ml vízben szuszpendáljuk és az oldhatatlan részeket eltávolítjuk. Az anyalúghoz 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk. Az elegyet jeges hűtés közben keverjük. A kicsapódó kristályokat leszűrjük és 5 ml metanolban szuszpendáljuk. Keverés közben metánszulfonsavat adunk hozzá, majd a kristályok képzéséhez dietil-étert adagolunk az elegyhez. Az oldószer eltávolítása után a maradékot nem-forró metanolban feloldjuk, majd az oldatot lehűtjük és dietil-éterrel a kristályokat kicsapjuk. A kristályokat leszűrjük és így 0,8 g szürkésfehér por formájában (6-amidino-2-naftil)-4-(Nametilj-guanidino-benzoát-dimetánszulfonátot kapunk. 16. példa Az 1-3. példában leírt módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket a megfelelő kiindulási vegyületekből: Vegyület képletszáma Vegyület száma (35) 29. (36) 30). (37) 31. (38) 32. (39) 33. (40) 34. 19. példa (35. sz. vegyület) (42) képletű 4-guanidino-3-metil-benzoesavhidroklorid előállítása 140 ml etanolhoz 22,6 g 4-amino-3-metil-benzoesav-hidrokloridot, majd 7,6 g cianamidot adunk. Az elegyet egy éjjelen át 60 °C-on keverjük, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson történő desztillálással megszabadítjuk az oldószertől és 10 acetonnal elegyítjük és így a kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kristályokat acetonnal mossuk és etanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. 8,9 g 4-guanidino-3-metil-benzoesav-hidrokloridot kapunk fehér szemcsés kristályok formájában. Op.: 15 s 231 °C (bomlik); IR vTM' cm-1: 3350, 3100, 1690, 1660, 1595. NMR (DMSO-dJ S: 2,32 (3H, S), 7.22-8,00 (8H, m), 9,50-11,00 (1H, br). 20-1. példa 18-2. példa (36. sz. vegyület) (43) képletű (6-amidino-2-nafti!)-4-guanidino-3- 25 metil-benzoát szintézise 50 ml vízmentes piridinhez 4,1 g 4-guanidino-3- metil-benzoesav-hidrokloridot adunk. 4,4 g diciklohexil-karbodiimidet adunk hozzá jegeshűtés közben és az elegyet 30 percig keverjük, majd 5 g 30 6-amidino-2-naftol-metánszulfonáttal elegyítjük. Aza elegyet éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel elegyítjük és a kristályokat leszűrjük. A kristályokat dietil-éterrel mossuk,a vízben feloldjuk és az oldhatatlan részeket szűréssel 35 eltávolítjuk. A szűrletet kevert, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldathoz adjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal mossuk és szárítjuk. A cím szerinti vegyület karbonátját kapjuk. A karbonátot meta- 40 nolhoz adjuk és 2,5 ekvivalens metánszulfonsavval elegyítjük jeges hűtés közben. Etiléter hozzáadása után az elkülönített olajos anyagot etanoiból kristályosítjuk és így 4,8 g (6-amidino-2-naftil)-4- guanidino-3-metil-benzoát-dimetánszulfonálot kapunk fehér szemcsés kristályok formájában. 19. példa (37. sz. vegyület) (41) képletű (6-amidino-2-naftil)-4-amino-3- 50 metil-benzoát szintézise 25 ml vízmentes dimetil-formamidhoz 2,2 g 6- amidino-2-naftil-3-metil-4-nitro-benzoát-metánszulfonátot, 0,63 g metánszulfonsavat és 0,23 g 10%-os palládium/csontszén-katalizátort adunk. 55 Az elegybe intenzív keverés közben hidrogént vezetünk. A palládium/csontszén-katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a reakcióelegyet dietil-éterrel elegyítjük, így olajos anyagot különítünk el, melyet éterrel mosunk és etanol és dietil-éter elegyéből 60 átkristályosítunk. 2,8 g (6-amidino-2-naftil)-4- amino-3-metil-ben.zoát-dimetánszulfonátot kapunk halványbarna por formájában. (44) képletű (6-amidino-2-naftil)-2-klór-4-nitrobenzoát szintézise A szintézist az 1-3. példákban leírt módon végezzük 20. példa (38. sz. vegyület) (45) képletű (6-amidino-2-naftil)-2-klór-4- amino-benzoát szintézise A szintézist a 7. vagy 19. példában leírt módon végezzük. 21-1. példa (46) képletű 2-klór-4-guanidino-benzoesav előálló
