185956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új amidin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 956 2 nyálmirigybe fecskendezzük be fordított módon, akkor intenzív hasnyálmirigy-gyulladás lép fel, de a betegséget tripszin-gátló szerrel meg lehet gyógyítani. Ebből következik, hogy a találmány szerint előállított vegyület erős tripszih-gátló hatása folytán antitripszin szerként hasznaiható, amely klinikailag alkalmas a hasnyálmirigy-gyulladás kezelésére. II. Plazmin: A plazmin a vérben lévő enzim, amely rendszerint plazminogén proenzim formájában van jelen és amely plazminogén szövet aktivátor, például urokináz hatására plazminná alakul. Ez az enzim fordítva hat, mint a trombin, azaz feloldja a fibrint. Ezért a plazmin fontos szerepet játszik a vér kapillárisokon keresztül történő áramlásának biztosításában. Ha azonban ez az enzim valamilyen oknál fogva abnormálisán aktiválódik, akkor vérzéses betegségeket okoz. Ez az enzim részt vesz a gyulladásban is, növeli az ér permeabilitását és ödémát okoz. Ezért ennek az enzimnek az inhibitorát gyógyszerként használhatjuk vérzéses betegségek és gyulladások kezelésére. III. Kallikrein: A kallikrein a vérben és más szervekben és mirigyekben elterjedt enzim, rendszerint prekallikrcin prekurzor formájában és amely Hageman-faktorral vagy más proteázokkal aktiválódik. Ez az enzim részt vesz a hipotenzív kallikrein-kinin rendszerben, amely a magas vérnyomású reninangiotenzin rendszer ellen hat és fontos szerepet játszik a vérnyomás szabályozásában. Ez az enzim az exogén alvadásos rendszerben is részt vesz. Továbbá a szervekből vagy a mirigyekből származó kallikrein fontos szerepet játszik a lokális keringés javításában. Abnormális aktiválás hatására, különösen abnormális lokális aktiválás hatására azonban ez az enzim a lokális vérkeringés elégtelenségét okozza azáltal, hogy a koagulációs rendszer túlzottan működik, ezáltal gyulladást vagy fekélyt okoz. így a kallikrein inhibitort vérnyomás szabályzására és gyulladások vagy fekélyek kezelésére alkalmas gyógyszerként használhatjuk. IV. Trombin: A trombin vérkoaguláló hatású enzimként ismeretes. Normális állapotban a trombin úgy keletkezik, hogy a vérben a protrombin aktiválódik, amikor az érfal megsérül. A trombin úgy hat, hogy a vérben a fibrinogént fibrinné bontja. A kapott fibrin az érfal megsérült részén lerakódik és ezzel meggátolja a plazma-komponensek izzadmány képződését és egyidejűleg elősegíti a szövetek regenerálódását. Ha azonban valamilyen oknál fogva ez a koagulációs rendszer abnormálisán aktiválódik, akkor nagyszámú finom vérrög keletkezik a kapillárisokban az egész testben. Ezért a találmány szerint előállított vegyületet ilyen betegség kezelésére is használhatjuk. A találmány szerint előállított vegyület és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sói erős klórészteráz gátló hatást mutatnak, továbbá képesek meggátolni a komplementtel közvetített hemolízist és gyógyhatást mutatnak a Forssman-sokk kezelésében, melynek során az immun komplex által okozott komplement rendszer aktiválás játszik fontos szerepet. Ezért a találmány szerint előállított vegyületet komplement-gátló szerként használhatjuk allergiás betegségek, például komplementtel összefüggő vesegyulladás kezelésére. Az alábbiakban a komplement élő szervezetben betöltött szerepét, a betegség és a komplement öszszefüggését, az inhibitor klinikai jelentőségét és a tesztek jelentőségét írjuk le (Clr, Cls gátlása, komplement közvetített hemolizis és Forssman - sokk) komplementgátló hatás: Clr, Cls. A komplement a vérsavó komponenseinek egyike és C1-C9 komponensből áll. A Cl-t három alkomponenssé választjuk külön: Clq, Clr és Cls. A Cls és a Clr aktivált Cls-t és aktivált Clr-t jelent. Először azt gondolták, hogy a komplement részét képezi az élőszervezet fertőzések elleni védőfolyamatának, mivel bakteriolízist mutat. Nem régen azonban az immunitáshoz fűződő szoros kapcsolat vált nyilvánvalóvá. Kimutatták, hogy a komplementet az immun komplex fokozatosan aktiválja Cl-től C9-ig és a végső állapotban (C9 aktiválódása) citolízis vagy hemolizis lép fel. Azt is leírták, hogy a fragmensek, például a C3a, C5a, amelyek a komplement rendszer aktiválódása közben szabadulnak fel, fokozzák a vaszkuláris permeabilitást és elősegítik a polimorfonukleáris leukociták vegyi vonzását vagy az immun tapadást. Azóta kiterjedten tanulmányozzák a komplement abnormális aktiválódása és a különböző betegségek, különösen az immun betegségek közötti összefüggést és a tanulmányozás eredményeképpen szoros kapcsolatot állapítottak meg az autoimmun betegségek és a komplement között. A komplement abnormális aktiválódása által előidézett autoimmun betegségek például a következők lehetnek: autoimmun, hemolitikus anemia, autoimmun thrombocitopenia, leukopenia, glomerulonephritis, szisztémás lupus erythematosus, savóbetegség és periarteritis nodosa. Várható, hogy ezeket a betegségeket a komplement aktiválódásának meggátlásával vagy korai állapotban az aktivált komplement gátlásával lehet gyógyítani. A találmány szerint előállított vegyület Cl-észteráz-gátló hatását vizsgáltuk klórészteráz, mint cél enzin alkalmazásával, továbbá a vegyület hatását vizsgáltuk a komplement rendszerre, hogy megállapíthassuk mennyire hasznosítható autoimmun betegségek kezelésére. 2) Komplementtel közvetített hemolizis A komplementtel közvetített hemolízist a komplement titrálásának meghatározására használjuk. A módszer elve azon alapszik, hogy hemolízist váltunk ki komplement aktiválásával, ha utóbbit eritrociták és antitestjük komplexéhez (immun komplexhez) adjuk. A hemolizis foka a hozzáadott komplement mennyiségével arányosan változik. Ezért, ha ismert mennyiségű komplementet klórészteráz-inhibitorral összekeverve alkalmazunk, akkor a hemolizis az inhibitor hatásával arányosan csökken. A találmány szerint előállított klór-észteráz-gátló hatással rendelkező vegyület erősen gátolta a komplementtel közvetített hemolízist. 3) Forssman-sökk Más állatoktól eltérően, a tengerimalac szerveinek felületén egy speciális antigén helyezkedik el, melyet Forssman-antigénnek neveznek és amely a bárány eritrocitájának antitestjével speciálisan reagál A fenti elven alapszik a Forssman-sokk és ez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
