185954. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bisz-tetrazolil-metil-csoporttal helyettesített cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 185 954 2 ban az 1- és 2-cianometil-5-benzilmerkapto-lH tetrazol keverékét (súlya: 3,4 g) kapjuk. Az olajos termék NMR-spektruma azt mutatja, hogy ez az izomerek körülbelül 1:1 arányú keveréke. c) lépés 5-Benzilmerkapto-2~( 1 H-tetrazol-5~il-metil)-2H-tetrazol 70 ml vízmentes tetrahidro-furánhoz jég-etanol hűtőfürdőben, kis részletekben hozzáadunk 4,04 g (0,03 mól) vízmentes alumínium-kloridot. Ezután keverés közben hozzáadunk 5,85 g (0,09 mól) finoman elporított nátrium-azidot, majd 5 perces keverés után 3,93 g (0,017 mól) 1- és 2-cianometil-5- benzilmerkapto-tetrazol-izomer-elegy 20 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd jégetanol hűtőfürdőben 30 ml 20%-os sósavat csepeg tétünk hozzá. A megsavanyított elegyet csökkentett nyomáson körülbelül 30 ml térfogatra betöményítjük, és a betöményített oldatot háromszor 30 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részeket egyesítve telített nátrium-klorid-oldattal mos suk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiíláljuk. Ily módon barna színű olaj formájában 5-benzilmerkapto-1- és 2-(lH-tetrazol-5-il-metil)-lH- és 2H-tetrazol-izomer-elegyet kapunk. Néhány napi állás után az olajból kristályok válnak ki. A részben kristályos elegyet diklór-metánnal eldörzsöljük, és ' nkat kiszűrjük. Ily módon 0,85 g krém jtniu, Kristályos anyagot kapunk, op.: körülbelül 115-117 °C. A szűrletből további 0,2 g kristályos terméket kapunk. A fenti kísérletet megismételjük oly módon, hogy 7,1 g 5-benzilmerkapto-l- és 2-cianometil-tetrazolizomer-elegyet alumínium-aziddal (amelyet a fent leírt módon, 7,3 g alumínium-kloridból és 10,7 g nátrium-azidból készítünk) reagáltatunk. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, majd 20%-os sósavval megsavanyítjuk, ezután körülbelül 60 ml térfogatra betöményítjük, etil-acetáttal kirázzuk, az etilacetátos részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék állás közben kikristályosodik. A krémszínű, kristályos anyagot diklór-metánban szuszpendáljuk, és a terméket kiszűrjük; ily módon 3,5 g kristályos terméket kapunk. A szűrletről az oldószert ledesztillálva 4,9 g narancssárga színű olajat kapunk. A kristályos termék deutero-dimetil-szulfoxidban felvett NMR-spektruma azt mutatja,a hogy ez a termék zömmel egyetlen izomer, mégpedig a 2- izomer, míg az olajos termék az NMR-spektrum szerint főleg az 1-izomert tartalmazza. d) lépés 2-(]H- Tetrazol-5-il-metil) -2H-tetrazol-5-il~ merkaptán 175 mg, a c) lépésbena leírt módon kapott 5-benzil-merkapto-2-( 1 H-tetrazol-5-il-metil)-2H-tetrazolt feloldunk 40 ml desztillált dimetil-formamidban, és egy 14 cm2 felületű higany-katóddal és platinadrót-anóddal ellátott cellában elektrolitikusan redukáljuk. Az elektródokat üvegszürő-réteg választja el egymástól. Elektrolitként tetraetilammónium-perklorátot alkalmazunk, koncentrációja a redukálni kívánt anyag dimetil-formamidos oldatában: 0,1 mólos. Az elektrolízist 500 másodpercen át — 2,7 és -2,85 V közötti, majd 630 másodpercen át —2,80 V potenciálon végezzük. Az egy-elektronos redukció termékét tartalmazó oldatról az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot etil-acetátban feloldjuk. Az oldatot telített nátrium-klorid-oldat és 0,1 n sósav 9:1 térfogatarányú elegyével háromszor kimossuk, majd vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk. A megszárított oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, a sűrítményből a cím szerinti vegyület kiválik. Ezt kiszűrjük és megszárítjuk, ily módon 111 mg terméket kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol R jelenté-R5\ se hidrogénatom vagy^e^CH—CO— általános képletű acilcsoport, ahol R5 és R6 közül az egyik hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-oxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-imino- vagy (1-4 szénatomos alkil)-2,3-dioxo-piperazinil-csoport és a másik jelentése amino-tiazolil-, tienil-, furil- vagy adott esetben hidroxilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxicsoport, és R3 jelentése (c) általános képletű bisz-tetrazolil-metil-csoport, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol R, jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, célszerűen p-nitrobenzil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, R,0 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó aciloxicsoport vagy halogénatom, és R jelentése a fenti; vegyületet vagy sóját vagy reakcióképes származékát, célszerűen p-nitro-benzil-észterét az (V) általános képletű, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, bisz-tetrazolilmetil-merkaptánnal vagy sójával reagáltatunk, valamely semleges szerves oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében, és kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, melyben R hidrogénatom, R további jelentésének megfelelő savval acilezünk, és az adott esetben jelenlevő Rj védőcsoportot lehasítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy bisz-tetrazolilmetilmerícaptánként (Va) általános képletű, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vegyületet használunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás fogantosítási módja, azzal jellemezve, hogy bisz-tetrazolil-metil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
