185941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a D- és L-(6-metoxi- 2-naftil)-propionsavak keverékének optikai elválasztására
1 185 941 2 A találmány tárgya eljárás a D- és L-2-(6-metc - xi-2-naftil)-propionsavak keverékének optikai elválasztására, mely abban áll, hogy D- és L-2-(meto xi-2-naftil)-propionsavak keverékét adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztitüált formamidban, előnyösen dimetfformamidban, vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal egyszer vagy kétszer szubsztituá’t acetamidban, előnyösen dimetilacetamidban, feloldjuk, majd cinkonidint adunk hozzá, lassan lehűtjük, és bizonyos súlyszázalékban a szerves oldószert tartalmazó, cinkonidinnel képzett D-2-(fmetoxi-2-naftil)-propionsav sójának kristályával beoltjuk a kapott oldatot, majd a terméket megfelelő szerves oldószerben, előnyösen etilacetátban, ásványi savval kezeljük és így a szabad D-2-(6-metc - xi-2-naftil)-propionsavat kapjuk. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav isméi t anyag, gyulladáscsökken tő,a fájdalomcsillapító és lázcsillapító tulajdonságokkal rendelkezik: i 3.904.682. számú amerikai egyesült államokbe'i szabadalmi leírásban szerepel. Előállítására számos eljárás ismert, de általában ezek nem sztereospecifkusak, hanem először a D és L-2-(6-metoxi-2- naftilj-propionsavak racém keverékének szintézisé t hajtják végre, és ezt a keveréket ezután a két optikai izomerre választják szét, optikailag aktív szerves bázisokkal képzett sók útján, kihasználva á D- és L- izomerek sóinak különböző oldhatóságát az em lített bázisokkal, megfelelő oldószerben (lásd például az 1934.460; 2005.454; 2.013.641, és 2.159.011 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentéseket, vak - mint a 3.658.858 és 3.658.863. számú amerikai leírásokat). A D- és L-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékeinek optikailag aktív izomerekre való szétválasztása, nevezetesen a jobbraforgató és a balreforgató izomernek, de különösen a jobbraforgató izomernek kielégítő mennyiségben és tisztaságban történő kinyerése terápiás célokra nehéz feladat, annak ellenére, hogy a műveletek látszólag egyszerűek. A szabadalmi irodalomban számos eljárást írtak le D- és L-2T(6-metoxi-2-naftil)-propionsavak keverékeinek a megfelelő optikai izomerekké történő szétválasztására. Ezen eljárások hátránya a párolgó és veszélyes oldószerek, mint például a metanol és etanol alkalmazása, valamint az, hogy a kivár t termék azaz a jobbraforgató izomer a kívánt tisztasági fokban csak számos átkristályosítás után nyerhető és ez jelentősen rontja a végső kitermelést. Például a 2.035.846. számú francia szabadalmi leírás szerint az optikai izomerekre történő elválasztás során a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav racém keverékéből moláris mennyiséget tesznek metanolba, forráspontig melegítik és így teljes oldc>dást kapnak; majd ehhez az oldathoz optikailag aktív szerves bázis, például cinkonidin metánok s oldatát moláris mennyiségben hozzáadják és a kapott keveréket felmelegítik, majd lassan lehűtik, és ugyanakkor az előzetesen keletkezett D-2-(6-metoxi-2-nafti!)-propionsavnak cinkonidinnel alkoto t sójával beoltják. A D-2-(6-metoxi-2-naftil)-proponsav sója, mivel kevésbé oldódik metanolban mint a megfelelő balraforgató izomer, kicsapódik, ezt néhányszor átkristályosítják, mielőtt a szokásos módszerek szerint kezelik, hogy a kívánt végterméket, azaz a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsavat kapják. Ennek az eljárásnak a hátrányai magától értetődőek: nagy mennyiségű párolgó és éghető oldószer használatát teszi szükségessé, melyeket forráspontig kell melegíteni, majd számos átkristályosítás szükséges a termék kívánt tisztasági fokban történő kinyeréséhez; ez mind csökkenti a végső kitermelést. Tény, hogy sem a kitermelés, sem az optikai tisztaság nem szerepel az említett szabadalmi leírásban. Az átkristályosítás szükséges, mivel a jobbraforgató izomer mindig tartalmaz valamennyit a megfelelő balraforgató izomer sójából. Két ezt követő leírásban, azaz a 3.683.015 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, valamint a 2.319.245. számú NSZK-beli szabadalmi bejelentésben két javított eljárást írnak le a 2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav D- és L-izomerjeinek elválasztására. Ezek az eljárások lényegében a 2.035.846 számú francia szabadalmi leírásban közölt eljárást követik, azzal a különbséggel, hogy az optikailag aktív szerves bázissal történő elválasztás előre meghatározott, lúgos hatóanyag (melynek pka-ja magasabb mint 8) jelenlétében történik. Általában ez a hatóanyag trietil-amin a 3.683.015. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint, vagy kálium-hidroxid, a 2.319.245. számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerint. Az alkalikus hatóanyag hozzáadása azt eredményezi, hogy módosítja az oldódást, és így elősegíti a D-2-(6-metoxi-2-naftil)-propionsav kicsapódását magasabb tisztasági fokban, és ezzel egy időben kisebb mennyiségű, előrel meghatározott optikailag aktív szerves bázist alkalmaz, mely meglehetősen drága vegyület. Bármelyik esetben, még ezeket a javított eljárásokat kötve is, mindig nagy mennyiségű, párolgó és éghető oldószerrelkell dolgozni, mint például etanollal. Továbbá a jobbraforgató izomer cinkonidinnel képzett sóját néhányszor át kell kristályosítani, hogy így a megfelelő, balraforgató izomertől megszabadítsák és a szokásos eljárások során kinyerjék a D-2-(6-metoxi-2- naftil)-propionsavat a kívánt tisztasági fokban. A 3.978.124 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti eljárásnál (25. példa) 1 mól D L-sav elbontására 1 mól cinkonidint, valamint oldószerként és átkristályosításra is metanolt használnak. A metanol azonban veszélyes, gyúlékony oldószer, melynek alkalmazása hátrányos, továbbá a leírás sem a kitermelésre sem a termék tisztaságára vonatkozó adatot nem közöl. A 3.686.183 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (mely megfelel a 2.008.272 számú NSZK-beli szabadalmi leírásnak) ismertetett eljárás során I mól ekvivalens mennyiségű D L-savat és cinkoaidint forró metanolban oldanak, a kapott oldatot D-2-(6'-metoxi-2- naftil)propionsav kristályaival beoltják, és a kapott 90% D-sót és 10% L-sót tartalmazó elegyet, a kívánt tiszta D-só előállítása céljából, átkristályosítják. A 2.919.919 számú NSZK-beli szabadalmi leírás szerinti eljárás csupán elméleti jellegű, melynél a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
