185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 vagy alkáliföldfémsójával), majd adott esetben Óta n= 1) a kapott szulfoxidot redukáljuk, és adott esetben R védőcsoportjait eltávolítjuk, ily módon egy XXXVII. általános képletű terméket kapunk — amely képletben n jelentése a fenti, Rí és Rí jelentése azonos a XXXIII. általános képletű vegyület előállításánál megadottal, és R a megfelelő jelentésekkel bír. A reakciót a XX. általános képletű vegyület XXVI. általános képletű vegytlletből és XXXV. általános képletű tiolból történő előállításánál leírt körülmények között végezzük. Megjegyzendő, hogy a tioI R csoportja (ahol szükséges) védett a fentebb leírtak szerint, és a védőcsoportok eltávolítása szintén a fentebb ismertetett körülmények között történik. Azonban a védőcsoportokat célszerű megtartani a XX. általános képletű vegyület szintézisének befejezéséig. Egy XXXVIII. általános képletű vegyületet, amelyben R, Rí és n jelentése a fenti, egy XXXVII. általános képletű vegytlletből állíthatjuk elő az Rí csoport fenti módon történő eltávolításával, vagy adott esetben az Rí és Rí csoportok egyidejű eltávolításával. A reakciót a XXXIII. általános képletű vegyület előállításánál leírt körülmények között végezzük. A XX. általános képletű 3-tiovinil-cefalosporint, melyben R, Rí és RS jelentése a fenti, a XXXVIII. általános képletű 7-amino-cefalosporin acilezésévd állítjuk elő; az acilezést egy XXXIX. általános képletű savval végezzük (amelyben Rí jelentése a fenti & védett, ha olyan csoportokat tartalmaz, amelyek a reakcióban részt vehetnének), vagy ezen savak reakcióképes származékaival a XII. általános képletű vegyületek előállítására fentebb leírt körülmények között, és a reakció után az oxidot (ha n = 1) redukáljuk, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Megjegyzendő, hogy: bizonyos R csoportokban jelenlévő amino- vagy alkil-amino-csoportokat meg kell védeni, és az R csoportban lévő karboxil-, hidroxil-, formilvagy acil-alkil-csoportok lehetnek védettek. A védőcsoportok bevitele és eltávolítása a fentebb leírt körülmények között történik. Megjegyzendő továbbá, hogy ha R hidroxil-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmaz, célszerű olyan XXXVIII. általános képletű vegyületet alkalmazni, amelyben n = 0. III. A XX. általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinok, amelyekben R nem tartalmaz XXIc) általános : képletű csoportot, eiőállíthatók egy XL. általános ; képletű tiolészter, melyben Rí' ’ jelentése a korábban megadott, és R jelentése a fenti (megjegyzendő, hogy ha R amino- vagy alkil-aminocsoportot tartalmaz, azok mindig védettek, ha R hidroxil- vagy karboxil csoportot tartalmaz, azok lehetnek szabadok és védettek, és ha formil- vagy acil-alkil-csoport van jelen, az XXIa) vagy XXIb) általános képletű acetál formájában védett), és egy XXXIII. általános képletű 7-amino-cefalosporin reakciójával, melyet a kapott szulfoxid (ha n = 1) redukciója, és — ha szükséges —, a védőcsoportok eltávolítása követ. Megjegyzendő az is, hogy azokat az Rí' ’ szubsztituenseket, amelyek a reakcióban való részvételre hajlamos csoportokat tartalmaznak, előzőleg meg kell védeni. Ugyanez vonatkozik az oximra, ha az Rí" csoport egy II. általános képletű szubsztituenst tartalmaz, amelyben R5 hidrogénatomot jelent. A fentebb ismertetett folyamatokhoz hasonlóan, ha R hidroxil-, szulfo-, szulfinil- vagy szulfonilcsoportot tartalmaz, előnyös olyan XXXIII. általános képletű vegyület alkalmazása, amelyben n>=0. A csoportok védése és a védőcsoportok eltávolítása a fentebb leírt körülmények között történik. A tiolészter és a XXXIII. általános képletű 7-amino-cefalosporin reakcióját általában savmegkötő , szer, például egy szerves bázis, különösen piridin, vagy egy XXXI. általános képletű tercier szerves bázis, így például trietil-amin, N,N-diizopropU-N-etil-amin, dietil-fenil-amin vagy N-metil-morfolin jelenlétében végezzük. A reakciót előnyösen oldószerben, például amidban (így dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban) éterben (így tetrahidrofuránban vagy dioxánban), klórozott oldószerben (például kloroformban vagy metilénkíoridban), ketonban (például acetonban) vagy nitrilben (így például acetonitrilben) vagy ezen oldószerek elegyében végezzük. A reakciót —20 °C és a reakcióe’egy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk véjre, adott esetben nitrogén alatt. Az S-oxid redukciója a fentebb leírt körülmények között történik. A XL. általános képletű tiolészre;- előállítható valamely XXXIXa) általános képletű sav vagy annak reakcióképes származéka és egy XXXV. általános képletű tiol (vagy annak alkálifémsója vagy alkáliföldfémsója) reakciójával, amelyet adott esetben a védőcsoportok eltávolítása követ. A XXXIXa) általános képletben Rí" jelentése olyan II. általános képletű csoport, amelyben Rs jelentése hidrogénatomtól eltérő, vagy azonos Rí b) alatt megadott jelentésével. Megjegyzendő, hogy az Rí" szubsztituens vagy R amino- vagy alkil-aminocsoportjai védettek, és a hidroxil- vagy karboxilcsoportjai lelhetnek szabadok vagy védettek. Megjegyzendő továbbá, hogy ha olyan XX. általános képletű vegyületet állítunk eiő, amelyben R formilcsoportot tartalmaz, akkor az R csoportot acetál formájában védjük. A reakciót a XII. általános képletű vegyület XIV. általános képletű vegyületből, és egy XVI. általános képletű reakcióképes észterből történő előállításánál leírt körülmények között végezzük. Ha olyan termék előállítása kívánatos, amelyben R karboxil- vagy szulfocsoportot tartalmaz, előnyös a megfelelő tiolt az Rí' ’OH sav reakcióképes származékával reagáltatni. Ha olyan tiolészter előállítása a cél, amelyben Rí' ’ egy II. általános képletű csoport, RVre fentebb megadottak szerint, az amino-tiazolt védő terc-butoxi-karbonilcsoportot vízmentes, savas kezeléssel eltávolíthatjuk. Ilyen esetben a terméket só, vagy az alkalmazott savval képzett szolvát formájában kapjuk. Előnyösen trifluorecetsavat alkalmazunk, és a reakciót 0 és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oximot védő tritilcsoportot például trifluor-ecetsawal végzett acidolízissel távolíthatjuk cl. Ahol a tiolészter hidroxilcsopotját védő tritilcsoport eltávolitása szükséges, a reakciót az oxim felszabadítására leírt körülmények között végezzük. A védőcsoportokat előnyösen a tiolészter és a 7- -amino-cefalosporin reakciója után távolítjuk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
