185890. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-vinil-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 890 2 elúciót 500 ml metilén-kloriddal, 1 liter metilén-klorid és etil-acetát 97:3 és 1,5 liter 95:5 térfogatarányú elegyével végezzük, 25 ml-es frakciókat szedünk. A 14—24. frakciókat 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 20 °C hómérsékleten szárazra pároljuk. 0,45 g 2- -benzhidril-oxi-karbonil-8-oxo-5-oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-íl)-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-formájú szín-izomert kapunk. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok: 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740 és 700 cm-1. NMR-spektrum (350 MHz, CDCb, a ő ppm-ben, a J Hz-ben megadva): 2,45 (s, 3H, —CH3); 3,19 és 3,77 (2d, J= 18, 2H, —SCHi—); 4,27 (dd, J = 2 és 6, 1H, H H yC = C^ ); 4,62 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); O N 4,76 (dd, J = 2 és 13, 1H, ^C = C ); 6,20 (dd, cr J = 4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,80 (s, 1H, a tiazol protonja); 6,90 (s, 1H, —COOCH—); 6,92 és 7,10 (2d, J -12, 2H, —CH = CH—); 7,05 (dd, J = 6 és 13, 1H, = NOCH = ); 7,73 (d, J = 8, 2H, az — OSCb— csoporthoz orto-helyzetű protonok). A 2-benzhidríl-oxi-karbonil-8-oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én és 3- én Z- és E-forma keverékét a következő módon állíthatjuk elő: 0,65 g p-toluol-szulfonil-kloridot 2,4 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-oxietil)-8-oxo-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomer 30 ml metilén-kloriddal készült és —15 °C-ra hűtött oldatához adunk, majd 0,44 ml trietil-amin 5 ml metilén-kloridban készült oldatát 10 perc alatt az elegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet —15 °C-on keverjük 30 percen át, aztán 1 óra alatt hagyjuk 20 °C-ra melegedni, és 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, 3 x 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és 3 x 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 30 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot 5 ml etil-acetátban felvesszük, és 50 ml diizopropilétert adunk hozzá, az elegyet 10 percig keverjük és szűrjük, szárítás után 1,6 g bézs-színű port kapunk, ami főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-8- -oxo-3-(2-toziloxi-vinil)-7-[2-(2-tritil-arnino-tiazol-4- -il)-2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én és 3-én §- é6 E-izomer keveréke. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok: 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755 és 705 cm-1, NMR-spektrum (350 MHz, CDCI3, a ô ppm-ben, a J Hz-ben megadva): 2,45 (s, 3H, —CH3); 3,40 és 3,55 (2d, J= 18, 2H, —SCH2—); 4,27 (dd, J = 2 és 6, 1H,-oN / C = 0 ); 4,77 (dd, J = 2 és 16, 1H, "" H Os /H p = C ); 5,09 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); 5,94 (dd, J = 4 és 9, 1H, 7-helyzetű H); 6,81 (s, 1H, a tiazol protonja); 6,91 (s, 1H, —COOCH'—); 7,07 (dd, J = 6 és 16, 1H, —C//=CH2); 7,74 (d, J = 8, 2H, a szulfonil-csoporthoz orto-helyzetű protonok). A 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-oxietil)-8-oxo-7- -[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniIoxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert a következőképpen állíthatjuk elő: 2,5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-dimetil-amino-vinil)-8-oxo-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)-2-viniloxii -imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én E-formájú szín-izomert 70 ml etil-acetátban oldva 50 ml 1 n sósavval keverjük 1 óra hosszat 25 °C-on. A szerves fázist dekantáljuk, 2 x 50 ml fé'ig telített nátri* jm-hidrogén-karbonát oldattal és 50 ml félig telített látrium-klorid olattal mossuk, nátrumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 20 Hgmm (2,7 kPa) nyomáson és 20 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. 2,4 g barna habot kapunk, amely főként 2-benzhidril-oxi-karbonil-3-(2-oxietil)-8-oxo-7-[2-(2-tritil-amino-tiazol-4-il)•2-viniloxi-imino-acetamido]-5-tia-l-aza-biciklo [4.2.0] okt-2-én szín-izomert tartalmaz. Infravörös spektrum (KBr), jellemző sávok: 1785, .725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755 és "00 cm“1. NMR-spektrum (350 MHz, CDC13, a ô ppm-ben, a J Hz-ben megadva): 3,26 és 3,58 (2d, J = 18, 2H, —SCH2); 3,53 és 3,69 (2d, J = 18, 2H, —CH2—); 4,28 -0N / (dd, J = 2 és 6, 1H, C = C ); 4,78 (dd, J = 2 I v H -0N //í és 17, 1H, C = C ); 5,12 (d, J = 4, 1H, 6-helyzetű H); 6,0 (dd, J = 4 és 9,1H, 7-helyzetű H); 6,8 (3, 1H, a tiazol protonja); ’ 6,90 (s, 1H, —COOCH'—); 7,08 (dd, J = 6 és 17, 1H, —CH— CH2); 9,55 (s, 1H, —CHO). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I. általános képletű 2-biciklookt-2-én vagy biciklookt-3-én szerkezetű 3-vinil-cefem-karbonsav-származékok, amelyekben a biciklooktén 3-helyzetű szubsztituense E- vagy Z-sztereoizomer konfigurációjú, valamint izomerjeik elegyeinek előállítására — a képletben. (a) Ri II. általános képletű csoport, amely színvagy anti-izomer lehet, és amelyben Rj alkilvagy vinil-csoportot, és Rí a terc-butoxi-karbonil- vagy tritil-védőcsoportok egyikét jelenti, vagy Rí tritilcsoport, vagy III. általános képletű acil-csoport, amelyben R? jelentése alkilcsoport, amely fenil- vagy fenoxicsoporttal szubsztituált, vagy fenilcsoport, vagy Rí jelentése IV. általános képletű csoport, amelyben R« jelentése elágazó láncú szubsztituálatlan alkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, amely nitrocsoporttal szubsztituált fenil-csoporttal szubsztituált, és R2 jelentése V. általános képletű csoport, amelyben R9 hidrogénatomot és Rio alkilcsoportot jelent, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
