185874. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dezA-szteroidok előállítására

185874

2

Találmányunk új dezA-szteroidok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

Hasonló szerkezetű dezA-szteroidok pl. a 2971 009 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban és a J. Org. Chem. 26, 3910—3915 (1961) közleményben kerültek ismertetésre. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek az említett ismert vegyületek hatását — különösen a Na+/K + arány tekintetében — felülmúlják.

Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű dezA-szteroidok előállítására (mely képletben Y jelentése hidrogénatom és Z jelentése hidroxi-metil-csoport vagy —COONa, —COOK vagy —COO^Ca

képletű csoport; vagy Y és Z együtt —CO— csoportot képez), oly módon, hogy 5-oxo-A-tetranor-17npregn-9-én-21,17-karbolaktont valamely oxidálószerrcl — előnyösen klóranillal — történő dehidrogénezéssel 5-oxo-A-tetranor-l 7a-pregna-9,11 -dién-21,17- karbolaktonná alakítunk, majd kívánt esetben a kapott terméket nátrium-hidroxiddal, kálium-hidroxiddal vagy kalcium-hidroxiddal történő reagáltatással

17-hidroxi-5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,11-dién- 21-karbonsav-nátrium-, -kálium- illetve -kalciumsóvá alakítjuk, vagy valamely komplex fém-hidriddel 3,17/?-dihidroxi-17-(3-hidroxi-propil)-A-tetranorandroszta-9,11-diénné redukáljuk és utóbbi vegyületet diklór-dicián-kinonnal 17/?-hidroxi-17-(3-hidroxipropil)-A-tetranor-and: oszta-9,1 l-dián-5-onná oxidáljuk.

A kiindulási anyag i 1 (12)-helyzetébe a kettőskötést dehidrálószerrel — előnyösen klóranillal — történő kezeléssel, önmagában ismert módon vihetjük be.

A lakton-gyűrű felnyitását ugyancsak önmagában ismert módon, pl. valamely bázissal (pl. kálium- vagy nátrium-hidroxiddal), oldószeres közegben [pl. adott esetben víztartalmú alkoholban, mint pl. (vizes) metanolban, etanolban vagy izopropanolban] kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten — célszerűen 50 °C körüli hőmérsékleten — hajthatjuk végre.

A redukciót a laktonoknak alkoholokká történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel — pl. komplex fémhidridek, mint pl. lítium-aluminium-hidrid segítségével — végezhetjük el.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban alkalmazhatók. E vegyületek — többek között — diuretikus hatással rendelkeznek és az aldoszteron vagy dezoxikortikoszteron-acetát hatásának blokkolására képesek és így pl. kálium-kímélő diuretikumként vagy ödémák leholasztására alkalmazhatók.

Az aldoszteron-antagonista hatást az alábbi teszttel igazoljuk : 150—180 g súlyú Holtzmann-patkányokat a kísérlet előtt 70—74 órával kétoladali mellékvese-eltávolításnak vetjük alá. Az állatok a műtét után itatófolyadékként 0,9%-os nátrium-klorid-oldatot és kereskedelmi forgalomban levő száraztakarmányt kapnak. A takarmány etetését a teszt előtt 16—17 órával megszakítjuk, míg a nátrium-klorid-oldat itatását ad libitum folytatjuk. A vizeletben levő nátriumot és káliumot lángfotometriás úton meghatározzuk. A tesztvegyületet 0,3%-os nátrium-klorid-oldatban oldjuk és gyomorszondán keresztül 30 ml/lcg mennyiségben beadjuk. Minden kísérlethez kontroli-csoportot is alkalmazunk, melynek állatait a fenti módon kezeljük, azzal a változtatással, hgoy teszt-vegyület helyett azonos térfogatú tiszta nátrium-klorid-oldatot kapnak. 30 perc múlva szubkután aldoszteront fecskendezünk az 3 állatokba. A teszt-vegyület beadása után 120 perccel az állatok húgyhólyagját a húgyvezeték fölött alkalmazott enyhe nyomással kiürítjük. Ezután az állatokat a táplálék és víz megvonása mellett takarmányozó ^ ketrecekbe helyezzük. A vizeletet háromóránként lj összegyűjtjük és a húgyhólyagokat összenyomjuk. A spontán ürített vizeletet és a maradék vizeletet összegyűjtjük. Az eredményeket az Táblázatban foglaljuk össze (vizelettérfogat V, Na+ és K+ — a kontroli-csoportnál mért értékek százalékában kifejezve).

I. Táblázat

Teszt-vegyület

Dózis (mg/kg)

V

Na*

K*

(1)

0,1

135

213

76

(2)

1,0

116

165

105

(3)

0,1

116

258

88

1,0

121

213

83

25

Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:

(1) = 5-oxo-A-tetranor-17a-pregna-9,l l-dián-2- 1,17-karbolakton;

(2) = 17-hidroxi-5-oxi-A-tetranor-17a-pregna-9,11 - 30 dién-21-karbonsaav-nátriumsó;

(3) = 17/?-hidroxi-17-(3-hidroxi-propil)-A-tetranorandroszta-9,1 l-dién-5-on.

Az (I) általános képletű vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolás- 35 ra alkalmas, szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat (pl. viz, zselatin, gumiarábikum, tejcukor, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikolok, vazelin stb.) tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyá- 40 szati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban formulázhatjuk. A készítmények adott esetben strelizhetők illetve segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeáló- 46 szereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatilag értékes más anyagokat tartalmazhatnak.

A gyógyászati készítmények előállítása önmagukban ismert módszerekkel történik oly módon, hogy 50 egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati célokra alkalmas, nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd és/vagy folyékony hordozóanyagokkal — pl. a fentiekben felsorolt anyagokkal — összekeverünk és gyógyászati készítménnyé 55 alakítunk. A napi dózis felnőtteknél általában kb. 0,1—10 mg/kg lehet.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

60

1. példa

2,6 g 5-oxo-A-tetranor-17a-pregn-9-én-21,17-karbolaktont 39 ml tercier butanolban oldunk és 2,6 g klóranillal argon-atmoszférában 5 órán át visszafo-2