185865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2béta 16béta dipiperidino-5 alfa-amdrosztán új bisazkvaterner -ammónium származékainak előállítására
1 185 865 2 3. példa 2/3, 16/8-Di-( 1 ' -allil-1 ' -piperidino)-5a-androsztán-3a, 17/3-diol-diizobutirát-dibromid előállítása Az lb) példában leírtakkal azonos módon dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy etil-bromid helyett allil-bromidot használunk és alakítjuk a 2ß, 16/?-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/3-diol-t a cím szerinti vegyületté, op. 165—170 °C, [a]f? =—32,4° (kloroformban). 4. példa a) 3a-Izobutiroxi-2/3,16/?-dipiperidino-5a-androsztán-17-on előállítása ■ 55 ml izobutiril-kloridot 5 °C±5° hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk 150 g 3a-hidroxi-2/8, 16/8- -dipiperidino-5a-androsztán-17-on 750 ml metilén-dikloridban készített oldatához. 16 óra elteltével az oldathoz 1000 ml telített kálium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk és így a reakcióelegy végső pH-értéke 7 feletti lesz. A metilén-dikloridos fázist további kálium- hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és így a reakcióelegy pH-értéke 7 lesz. A kapott reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és így barna .gumiszerű anyagot kapunk, amelyet éterből átkristályosítunk és így 115 g 3a-izobutiroxi-2/8,16/8-dipiperidino-5a-androsztán-17-on-t kapunk. Éterből történő átkrisiályosítás után 103,2 g izobutiroxi-17-keton-t kapunk. b) 2ß, 16/3-Dipiperidino-5a-andi osztán-3a, 17/?-diol-3-izobutirát előállítása 16 g nátrium-bórhidridet keverés közben hozzáadunk 51,6 g 3a-izobutiroxi-2/J, lő/3-dipiperidino-5a-androsztán-17-on 150 ml metilén-diklorid és 150 ml metanol elegyében készített oldatához és a reakcióelegyet további 4 órán keresztül keverjük, a kapott reakcióelegyhez vizet adunk, a kapott terméket éterrel extraháljuk és az extraktumot alaposan mossuk vízzel, majd szárítjuk. Az éteres oldatot koncentráljuk és így 21 g 2/8, lő/3-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/8-diol-3-izobutirátot kapunk, amelyet éterből átkristályosítunk. e) 2/3,16/8-Dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/8- -diol-3-izobutirát-17-acetát előállítása 10 g 2/8,17/S-dipiperidino-5a-androsztán-3cr, 17/3-diol-3-izobutirát 35 ml metilén-dikloridban készített oldatát mintegy 20 °C hőmérsékleten 1 órán keresztül 20 ml ecetsavanhidriddd kezeljük. A kapott reakcióelegyhez vizet adunk és a metilén-dikloridos fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. A kapott reakcióelegyet szárazra pároljuk és éter/metanol elegyből kristályosítjuk. 6,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. d) A 2/8,16/8-dipiperidino-5a-androsztán-3a, 17/3- -diol-3-izobutirát-17-acetát-ot a 3. példában leírtakkal azonos módon kvaternerizáljuk és így a következő vegyületet kapjuk: 2ß, 16/8-dipiperidino-5a-androsztán-3o, 17/8-diol-3- -izobutirát-17-acetát-diallilobromid, op. 160— 166 °C, [a]3)= +29,6° (kloroformban). e) A 2/3,16/6-dipiperidino-5c-androsztán-3c, 17/8--diol-3-izobutirát-17-acetát-ot a 2. példában leírta kai azonos módon kvaternerizáljuk és így a követke. biszkvaterner-származékokat kapjuk : 2/8-(l '-metil-l’-piperidino)-16/8-(l "-etil-1 "-pipe: dino)-5a-androsztán-3a, 17/8-diol-3-izobutirát-17-ac tát-dibromid; op. 200—205 °C, [aj?? = + 16,4° (ki roformban). 2/?-(l'-metil-1 '-piperidino)-16/8-(l " -allil-1 "-pip ridino)-5a-androsztán-3a, 17/8-diol-3-izobutirát-1 -acetát-dibromid; op. 170—176 °C, [a]??=+40,! (kloroformban). 2/8-(l '-allil-1 '-piperidino)-16/8-(l "-etil-1 "-piper dino)-5a-androsztán-3a, 17/3-diol-3-izobutirát-17-ac tát-dibromid; [a]?? = +16,4° (kloroformban). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a 2/8,16/3-dipiperidino-5a-dipiperidino { általános képletű új bisz-kvaterner-ammónium-szá mazékainak — az (I) általános képletben Rí jelentése izobutiril-csoport, R2 jelentése metil-, etil- vagy allilcsoport, előnyt sen allilcsoport, R3 jelentése metil-, etil- vagy allilcsoport, azzal kikötéssel, hogy R2 és R3 jelentése egyszeri nem metilcsoport, Rt jelentése oxigénatom vagy a H(/50R2) általánc képletű csoport — ahol R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomc alkanoil-csoport és X jelentése halogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1' -oxo- vagy 17/3-hidroxi-csoportot tartalmazó 2/3,16/ dipiperidino-3a-hidroxi-5a-androsztán-származékc izovajsavval vagy ennek valamilyen funkciós számú zékával, mint anhidridjével vagy savkloridjával észt; rezünk, és így a 3a-izobutirát- vagy 3a, 17/8-diizobuí rát-származékot kapjuk, majd kívánt esetben az adó esetben jelenlévő 17-oxo-csoportot 17/8-hidroxi-csc porttá redukáljuk, az adott esetben jelenlévő 17/8-hic roxi-csoportot kívánt esetben észterezzük és a 2- és 1 í -helyzetben lévő piperidinocsoportot valamilyen me til-, etil- vagy allil-halogeniddel történő reakció útjá biszkvaternerizáljuk, vagy a reakcióban kihasználva 16-piperidino- és 2-piperidino-csoport reakció képe; sége közötti különbséget, először a 16-helyzetben m; nokvaternerezünk, majd egy R3-tól eltérő R2 csöpp: tot alkil- vagy allil-halogeniddel biszkvaterner-szá' mazékot állítunk elő. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosító: módja az R2 helyén allil-, R3 helyén az 1. igénypor szerinti csoportot tartalmazó vegyületek előállításán azzal jellemezve, hogy a 2-helyzetű piperidinocsopor tot allil-halogeniddel végbemenő reakció útján kva ternerizáljuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosító: módja az R3 helyén etil-, R2 helyén az 1. igénypor szerinti csoportot tartalmazó (1) általános képlet vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a 16 -helyzetű piperidinocsoportot etil-halogeniddel végbe menő reakció útján kvaternerizáljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 db ábra 4
