185850. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[(tiazol-4-il)-acetamido-,ill hidroxi-imino-v alkoxi-imino acetamidól]-delta-3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
1 185 85Ü 2 triklór-ecetsavvai, trifluor-ecetsavval és hasonlókkal képzett sókat, valamint a szulfonsavakkal, így a metánszulfonsavval, etánszulfonsawal, benzolszulfonsavval, toluol-2-szulfonsavvaI, toluol-4- szulfonsavval, mezitilénszulfonsavval (2,4,6-trimetil-benzolszulfonsavval), naftalin-l-szulfonsavval, naftalin-2-szulfonsavval, fenil-metánszulfonsavval, benzol-l,3-diszulfonsavval, toluoF3,5-diszu!fonsavval, naftalin-l,5-diszulfonsavval, naftalin-2,6- diszulfonsavval, naftalin-2,7-dis?ulfonsavvaI, benzol-1,3,5-triszulfonsavval, benzol-1,2,4-triszulfon-. savval, naftalin-l,3,5-triszulfonsawal és hasonlókkal képzett sókat (mint a bázikus csoporton képzett sókat) és az alkálifémekkel, így a nátriummal, káliummal és hasonlókkal képzett sókat; az alkáliföldfémekkel, igy a kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal képzett sókat; az ammónium-sókat; a nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, így a prokainnal, dibenzil-aminnal, N-benzil-ß-fenetil-aminal,- 1-efen-aminnal, N,N-dibenzil-etilén-diaminnal, trietil-aminnal, trimetil-aminnal, iributil-aminnal, piridinnel, dimetii-anilinnel, N-metil-piperidinnel,N-metil-morfolinnal, dietil-aminnal, diciklohexilaminnal és hasonlókkal alkotott sókat (mint a savas csoporton képzett sókat). A találmány továbbá magában foglalja az I általános képletü vegyületek és sóik összes optikai izomerjét, racém vegyületét, valamint összes kristályformáját és hidrátját. A találmány szerinti eljárással előállítható, I általános képletü vegyületek közül azok az előnyösek, amelyeknek a képletében „A” (b) általános képletü csoportot jelent, ezek közül pedig még előnyösebbek azok, amelyekben R5 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Ha R5 metilcsoportot jelent, a szín-izomerek különösen előnyösek. Az előnyös vegyületek további példái azok, amelyeknek a képletében R1 2 a cefémgyűrű 3-as helyzetében levő exometiléncsoporthoz kapcsolódó, helyettesített vagy helyettesítetlen triazolil- vagy tetrazolilcsoportot jelent, ezek közül különösen azok az előnyösek, amelyeknek a képletében R2 helyettesített vagy helyettesítetlen 1,2,4-triazolil- vagy 2- (l,2,3,4-tetrazolil)-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai hatását az alábbi kísérletekkel vizsgáltuk. (1) Antibakteriális hatás A Japanese Chemotherapeutic Society ismert módszere szerint (Chemotherapy, 23. kötet, 1-2. oldal, 1975.) egy olyan kultúrát, amelyet úgy állítottunk elő, hogy baktériumokat szívből készített táptalajon (előállító: Eiken Kagakusha) 37 °C hőmérsékleten, 20 órán át tenyésztettünk, szívből agarral készített közegbe (előállító: Eiken Kagakusha) inokuláltunk és 20 órán keresztül 37 °C hőmérsékleten tenyésztettünk, és ezután vizuálisan megvizsgáltuk a baktériumok növekedését. A minimális gátló koncentrációt (MIC), amely már gátolta a baktériumok növekedését, pg/ml dimenzióban adjuk meg. Az inokulált baktériumok mennyisége lemezenként 104 sejt (106 sejt/ml) volt. A vizsgált vegyületek az alábbiak: (A) a 7 - [12 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin)- metoxi - imino - acetamidol - 3 - [(3 - acetamido • 1,2,4, - triazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav* triflour-ecetsavas sója, (B) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin)-- metoxi - imino - acetamido] - 3 - (furán - 2 - il - karboxamido) - metil - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (C) a 97 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 (szin)- metoxi - imino - acetamido] - 3 - acetamido - metil- A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (D) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin)metoxi - imino - acetamido] - 3 - (4 - hidroxi -- benzil) - A3’- cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (E) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) hidroxi - imino - acetamido] - 3 - [2 - (5 - metil -1.2.3.4 - tetrazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (F) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin)metoxi - imino - acetamido] - 3 - [2 - ( 1,2,3,4-tetrazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluorecetsavas sója, (G) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin)- metoxi - imino - acetamido] - 3 - [1 - (1,2,3,4 - tetrazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (H) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) • metoxi - imino - acetamido] - 3 - [2 - (5 - amino - 1,2,3,4 - tetrazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (I) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin) metoxi - imino - acetamido] - 3 - [2 - (5 - acetamido - 1,2,3,4 - tetrazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (J) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - i!) - 2 - (szin)- metoxi - imino - acetamido] - 3 - [2 - (5 - metil -1.2.3.4 - tetrazolil) - metil - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (K) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 - (szin)- metoxi - imino - acetamido] - 3 - [2 - (5 - etil -• 1,2,3,4 - tetrazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója, (L) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - 2 -(szín) • metoxi - imino - acetamido] - 3 - [(3 - klór - 1,2,4-- triazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav* triíluor - ecetsavas sója, (M) a 7 - [2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - •acetamido] - 3 - [2 - (5 - acetamido - 1,2,3,4 - •tetrazolil) - metil] - A3 - cefém - 4 - karbonsav irifluor - ecetsavas sója és (N) a 7-[2 - (2 - amino - tiazol - 4 - il) - acetami Jo]- - 3 - [2 - (1,2,3,4 - tetrazolil) - metil] - A3 - cefém • 4 - karbonsav triíluor - ecetsavas sója. Megjegyzés: a * jellel ellátott vegyületeket a 21. példában stb. leírt módon állítottuk elő és az 1,2,4- triazolilcsoport kapcsolódásának helyzetét nem adjuk meg, mert az 1,2,4-triazol a cefémgyűrű 3-as helyzetében levő exometiléncsoporthoz szén-nitrogén kötésen keresztül kapcsolódik, de nem igazolt, hogy az 1,2,4-triazolilcsoportnak melyik nitrogénatomja kapcsolódott a cefémgyűrű 3-as helyzetében levő exometiléncsoporthoz. Ezenkívül az 1,2,4- triazolilcsoport helyettesítőjének helyzetét úgy ha-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
