185764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-acilamido- 3-metil-cef-3-em-4-karbonsavak és észtereik előállítására 6béta-acilamido-penam- 3-karbonsav-1-oxid-észterekből
1 , 185 764 2 8 órán át tartó, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett végzett forralás után, a reakcióelegyben nem marad kiindulási anyag. Az oldatot kb. 30 °C-ra hűtjük, keverés közben vízbe (82,5 ml) öntjünk. A szilárd anyagot szűréssel nyerjük ki, vízzel mossuk (100 ml), majd a nedves pogácsát 3:1 arányú etanol/víz keverékkel (30 ml) feliszapoljuk, vákuumban 40 °C-on szárítjuk és 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kaptunk (7,396 g, az elméleti kitermelés 80,6%-a); op. 159-160 °C (korrigált); [a]D + 54° (c = 0,8 kloroformban); X.max (etanol) 264 nm-nél (Eü = 129). 2. példa 2,2,2-triklóretil-6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-1 ß-oxid-2,2,2-triklöretil6sztert (19,28 g, 40 mmól), piridinium-2,2,2-triklóretil-dihidrogénfoszfátot (0,494 g, 1,6 mmól), és piridint (0,13 ml, 1,6 mmól) dioxánban (96,4 ml), az 1. példában leírt módon, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljunk. A reakció 5Vi óra múltán befejeződik. A lehűtött oldatot keverés közben vízbe öntjük (150 ml). A szilárd anyagot leszűrjük, izopropilalkohol/víz 2,3 : 1 arányú keverékével mossuk (50 ml iszapoló mosás, 75 ml pótlólagos mosás), 40 °C-on vákuumban szárítjuk, ily módon 2,2,2-triklóretil-3- metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kaptunk (15,22 g, az elméleti kitermelés 82%-a); op. 161-164 °C (korrigált); [a]D + 54° (c = 0,8 kloroformban); 3.max (etanol) 264 nm-nél (Ej"”ni 132,5). 3. példa 6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-1 ß-oxid-2,2,2- triklóretilésztert (9,64 g, 20 mmól) és piridinium-4- nitrofenil-dihidrogén-foszfátot (0,298 g, 1 mmól) dioxánban (50 ml) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, az 1. példában leírtak szerint. 6*4 óráig tartó forralás után az oldószert csökkentett nyomásnál elpárologtatjuk, a maradékot meleg, ipari denaturált szesszel (IDS) (10 ml) kezeljük. A keveréket 2 napig 0 °C-on tartjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, IDS-el mossuk (10 ml iszapoló mosás, 10 ml pótlólagos mosás), vákuumban 40 °C-on szárítjuk, ily módon 3-metiI-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk (6,71 g, az elméleti kitermelés 72,3%-a); op. 162-166 °C (korrigált); [a]n + 53,4° (c = 1,0 kloroformban), anm (etanol) 264 nm-nél (Ej""m 134,6). Az összegyűjtött IDS anyalúgok besűrítésével második kitermelést nyertünk (0,7 g, az elméleti kitermelés 7,5%-a); op. 160-165 °C (korrigált); [a]d + 53,5 ° (c = 0,9 kloroformban; Xmax (etanol) 264 nm-nél (EJ"",, 135,8). 4. példa 6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-1 ß-oxid-2,2,2- triklóretilésztert (9,64 g, 20 mmól) és piridinium-2-klórmetil-4-nitrofenil-dihidrogén-foszfátot (0,277 g , 0,8 mól) dioxánban (50 ml) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, az 1. példában leírtak szerint. A reakció 5 óra múlva befejeződik. A lehűtött oldatot keverés közben vízbe öntjük (82,5 ml). A termék elkülönítése a 3. példában leírt módon történik, majd 40 °C-on, vákuumban szárítva 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2- triklóretilésztert kapunk (7,30 g, az elméleti kitermelés 78,5%-a); op. 160-163 °C (korrigált); [a]D + 52,3° (c = 0,6 kloroformban); \nax (etanol) 264 nm-nél (E1/^ 135). 5. példa 6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-1 ß-oxid-2,2,2- triklóretilésztert (100 g, 0,2076 mól), piridinium-2.2.2- triklóretil-dihidrogén-foszfátot (3,84 g, 12,5 mmól), az 1. példában leírtak szerint dioxánban (500 ml) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakció 6V2 óra múlva fejeződik be. A terméket a 2. példában leírt módon különítjük el, és 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kaptunk (79,3g, az elméleti kitermelés 82,3%-a); op. 161-164 °C (korrigált); [a] +■ 52° (c = 0,5 kloroformban); D>vmax (etanol 264 nm-nél (Ej’i, 131,5). 6. példa 6 ß-fenilacetamido-penicillänsav-1 ß-oxid-2,2,2- triklóretilésztert (100 g, 0,2076 mól), piridinium-2.2.2- triklóretil-dihidrogén-foszfátot (3,84 g, 12,5 mmól) dioxánban (500 ml) forralunk, az 1. példában leírt módon. A reakció befejezése után a lehűtött oldatot 20 perc alatt, keverés közben vízbe öntjük (1 liter). A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk, 40 °C-on vákuumban szárítjuk és 3-metil-7 ß-fenilacetamido-cef-3-em-4- karbonsav-2,2,2-triklóretilésztert kapunk, halványsárga szilárd anyag alakjában (95 g, az elméleti kitermelés 98%-a); op. 152-155 °C (korrigált): [a]D + 59,8° (c = 0,6 kloroformban): Xmax (etanol) 264 nm-nél (E|"»m 123). 7. példa Ortofoszforsavészter sók 2.2.2- triklóretil-dihidrogén-foszfát monopiridin só. 2.2.2- triklóretil-dihidrogén-foszfát (460 g) oldatát izopropiléterben (2 liter) keverjük és 15 percen át csepegtető tölcsérből piridint (160 ml) adunk hozzá, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, izopropiléterrel (500 ml) mossuk, vákuumban 40 °C-on szárítjuk, ily módon 2,2,2-triklóretil-dihidrogénfoszfát piridinsót kapunk (580 g, az elméleti kitermelés 93,6%-a). Az etanolból átkristályosított termék (394 g, az elméleti kitermelés 68°„-a) op. 01-103 °C. Talált: C = 27; H = 3,0; N = 4,5; Cl = 34,2° C H0O4NPCl3-re számított; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
