185753. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3'''-dehidro-kardenolid-tridigitoxozid-ketáolk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
. 185-753 tás után 410 mg 3”’-dehidro-digoxin-dimetil-ketált kapunk. Olvadáspont: 131-135 °C. RDg: 1,67. 7. példa 4 "'-acetil-3'”~dehidro-digitoxin-etilén-ketál 1 g 3”’-dehidro-digitoxin-etilén-ketált 10 ml dimelil-formamidban oldunk, 230 mg trietiléndiamint és 0,20 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, 80 ml vízzel hígitjuk, kloroformmal kirázzuk, majd a kloroformos fázisokat vákuumban bepároljuk. A nyersterméket heptán és metil-etil-keton 3 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból aceton és éter elegyéből végzett kristályosítás után 510 mg 4”’-acetil-3’”-dehidro-digitoxin-etilén-ketált kapunk. Olvadáspont: 239-243 °C. RD[: 2,68. 8. példa 4'” -metil-3”’-dehidro-digitoxin-dietil-ketál 1 g 4’”-metil-3’”-dehidro-digitoxint 20 ml metilén-kloridban és 20 ml (vízmentes) etanolban oldunk, 5 ml ortohangyasav-trietilészterrel és 25 mg p-toluolszulfonsavval elegyítjük, 2 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az 1. példában leírtak szerint feldolgozzuk és a nyersterméket heptán és metil-etil-keton 4 : 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból éter és petroléter elegyéből végzett kristályosítás után 320 mg 4”’-metiI-3’”-dehidro-digitoxin-dietil-ketált kapunk. Olvadáspont: 226-230 °C. RDt: 4,68. A kiindulási anyagként alkalmazott 4”’-metil- 3”’-dehidro-digitoxin új vegyület, amely a következőképpen állítható elő: 8 ml piridin és 150 ml metilén-klorid elegyébe keverés közben, szobahőmérsékleten 6 g króm-trioxidot adagolunk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. Ezután lassan hozzáadjuk 8 g 4”’-metil-digitoxin 10 ml piridinnel és 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát, 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, 1 órán át forrásig melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően 500 ml vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, a kloroformos fázisokat 5%-os nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket heptán és metil-etil-keton 2: 1 arányú elegyével (formamiddal impregnált) cellulóz-oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiásan egységes frakciókból kloroform és éter elegyéből végzett kristályosítás után 4,2 g 4”’-metil-3'"dehidro-digitoxint kapunk. Olvadáspont: 213-217 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletü 3”’-dehidrokardenolid-tridigitoxozid - ketálok - a képletben Rí ésR2 jelentése azonos, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy együtt valamely 2-6 szénatomos alkiléncsoport, R, 10 két hidrogénatomot, csoportot vagy /O "o-R.-R, általános képletü csoportot jelent. 15 ahol R, és R2 a megadott jelentésű és R4 jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú acilcsoport, illetve rövidszénláncú alkilcsoport -előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben 20 25 30 35 40 45 50 R3 jelentése két hidrogénatom. R /OH \j_l csoport vagy egy oxigénatom és jelentése hidrogénatom vagy valamely rövidszénláncú alkilcsoport - valamely 1-3 szénatomos egyértékű alkanollal vagy kétértékű, 2-6 szénatomos alkanollal savas katalízis közben reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet acilezzük. (Elsőbbsége: 1982. november 25.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy vízmegkötő vagy vizet eltávolító szert alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1982. november 25.) 3. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü 3"'-dehidrokardenolid-tridigitoxozid-ketálból - a képletben Rj, R2, R3 és R4 jelentése az I. igénypontban megadottakkal megegyező - a gyógyszerek készítésénél szokásos adalékanyagokkal tablettákat, kapszulákat, folyadékokat, injekciós oldatokat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk. (Elsőbbsége: 1982. november 25.) 4. Eljárás az (1) általános képletü 3'"-dehidrokardenolid-tridigiloxozid-ketálok a képletben R, ésR2 jelentése azonos, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy együtt valamely 2 6 szénatomos alkiléncsoport, OH R3 két hidrogénatomot, csoportot vagy \q_általános képletü csoportot jelent, ahol R, és R2 a megadott jelentésű és R4 jelentése hidrogénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletü vegyületet - a képletben OH R3 jelentése két hidrogénatom, \j_j csoport vagy egy oxigénatom és R4 jelentése hidrogénatom valamely 1-3 szénatomos egyértékű alkanollal vagy kétértékű, 2-6 szénatomos alkanollal savas katalízis közben reagáltatunk. I oldal ”ajz 4
