185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
1 185 703 2 nyomáson bepároljuk. A visszamaradó vizes fázist azonos térfogatú telített sóoldattal hígítjuk és négyszer 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített extrakturnokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 7,25 g cím szerinti termeket kapunk, barna olaj formájában. 5 3. példa (2R*,4aR*,8aR*)-2-EtiI-2-(3-metoxi-fenil)4- 10 metil-oktahidro-2H-l ,4-benzoxazin és (2R*,4aS*,8aS*)-2-etil-2-(3-metoxi-fenil)4-metiioktahidro-2H-l ,4-benzoxazin előállítása 7,25 g 2. példa szerint előállított nyers laktámot 100 15 ml éterben oldunk és az oldatot 0,9 g lítium-alumíniumhidrid 25 ml éterrel készült oldatához adjuk, majd az elegyet 6,5 órán keresztül visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, és egy éjszakán át hülni hagyjuk. Az elegyhez 50 ml telített kálium-nátrium-taríarát-oldatot adunk és az 20 elegyet keverjük. A fázisokat szétválasztjuk és a vizes fázist vízzel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat bepároljuk, maradékul a cím szerinti vegyületek eiegyét kapjuk, sárga olajként. 5,19 g fenti elegyet szilikagélcn kromatografálva az 25 egyes izomerekre választjuk szét. 1,0 g (2R*,4aR*,8aR*)-izomert kapunk, melyet toluol4-szulfonát-sóvá alakítunk, etil-acetátban. 1,51 g színtelen kristályos sót kapunk, olvadáspontja 182,5 — 184 °C. Elemanalízis-eredmények a CiSH27N02’ 30 • C7 Hg 03 S képletre: számított: C.%=65,0, H%=7,6, N%=3,0, talált: C %=65,0, H%=7,7, N%=2,8. A kapott 0,5 g (2R*,4aS*,8aS*)-izomert hasonló 35 módon toluol-szulfonát-sóvá alakítjuk etil-acetátban. Kristályos terméket kapunk, olvadáspontja 159—160 °C. Elemanalízis-eredmények a CigH27N02 • C7H803S képletre: : számított: C%=65,0, II %=7,6, N%=3,0, * talált: C %=64,7, H%=.7,9, N%=2,8. 3-[(2R*,4aR*,8aR*)-2-Etil4-metil-oktahidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il]-fenol előállítása 50 1,74 g (2R*,4aR*,8aR*)-2-etil-2-(3-metoxi-fenil)4-me til-oktahidro-2H-l ,4-benzoxazint (melyet a 3. példa szerint állítunk elő) 5 ml vízmentes toluolban oldunk és az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 30 ml 1,2 M toluolos diizobutil-alumínium-hidridhez (20 súly%-os toluolos ol- 55 dat) adjuk. A reakcióelegyet nitrogéngáz-atmoszférában 24 órán át visszafolyatós hütő alatt forraljuk. Az elegyet jéggel 0 °C-ra hűtjük, majd óvatosan telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal és 50 ml toiuollal kezeljük. A fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk. Az 60 egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepdroljuk. Maradékként enyhén zavaros olaj formájában kapjuk a cím szerinti terméket, ami 1,65 g színtelen kristállyá kristályosodik, olvadáspontja 134- 138°C. 65 A fenti kristályból 1,45 g-ot 30 ml etil-acetátban oldunk és a meleg oldatot 1,00 g (1 ekvivalens) toluol4- szulfonsav-monohidrát 10 ml etil-acetátta! készült oldatához szűrjük. A gyorsan kristályosodó szilárd anyagot 20 mi metanolból átkristályosítjuk. A cím szerinti termék toluol4-szu!fonát-sóját kapjuk, 1,78 g színtelen kristályos anyagként, olvadáspontja 261—264 °C. El cinanalíziseredmények a C17H2SN02 -CtHsOjS képletre: számított : C%=64,4, H%=7,4, N%=3,1, ta áll: C 7ó=64,l5, H%=7,7, N%=2,95. 5. példa 3-[(2R*.4aS* ,8aS*)-2 -Etil4-metil-oktahidro-2H-1,4-benzoxazin-2-il]-fenol előállítása 0,5 g (2R*,4aS*,8aS*)-2-etil-2-(3-metoxi-fenil)4-meti!-oktahidro-2M-l ,4-benzoxazint (melyet a 3. példa szerint állítunk elő) 5 ml vízmentes toluolban okiunk és az oldatot nitrogéngáz-atmoszférában 15 ml 1,2 M toluolos diizobutil-alumínium-hidridhez (20 súly%-os toluolos oldat) adjuk szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután 5,5 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, az elegyet jéggel 0 °C-ra hűtjük, majd óvatosan 75 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldattal kezeljük és az elegyet 1 órán át keverjük. Ezután 30 ml étert adunk az elegyhez és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist azonos térfogatú telített ammónium-klorid-oldattal kezeljük, majd éterre! tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk, maradékul zavaros olajként cím szerinti nyers terméket kapunk, ami 0,45 g halványsárga kristályos anyaggá kristályosodik. A fenti kristályos anyagot etil-acetátban oldjuk és 0,31 g toluol4-szulfonsav etilacetátos oldatába szűrjük. Az jldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt a cím szerinti termék toluo!4-szulfonát-sója hemihidrát formában kikristályosodik. 0,56 g színtelen kristályos anyagot kapunk, olvadáspontja 234-235 °C. Memanalízis-ercdmények a CJ7H25N02-C7Ms03S* 1/2 1I20 képletre: számított: C % = 63,1, H% = 7,5, N% = 3,1, triait: C% = 63,1, H% = 7,5, N% = 2,8. 6. példa (ÍR* ,2S*)-1 -(3-metoxi-fenil)-2-metilamino-l - ciklohexanol előállítása a) 8.35 g nyers 1-(3-metoxi-fenil)-ciklohexént [melyet Macchia. F. és munkatársai, Tetrahedron, 29, 2183 (1973) módszere szerint állítunk elő] 50 ml diklór-metánban oldunk és az oldathoz cseppenként, keverés és külső hűtés közben a belső hőmérsékletet 15—20 °C-on tartva 45 perc alatt 10 g m-klór-perbenzoesav 150 ml diklór-metánnnl készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük. A persav felesleget 10 ',7 nátrium-szulfit hozzáadásával elbontjuk. Az elegye! kétszer 50 ml félig telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, míg az összes szilárd m-klórbenzoesav oldódik, majd vízzel és telített sóoldattal mos-5
