185703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált morfolin-származékok előállítására
28. példa 1 185 703 2 31. példa (2R*,4aS*,8aS*)-3-(2-Eti!-oktahidro4-mcíil-2H-l ,4- benzoxazin-8a-il)-fenol előállítása 1,48 g 26. példa szerinti részlegesen tisztított (2R*,4aS*, 8a S*)-izomert [87,8 % (2R*,4aS*,8aS*), 4,5 % (2R*, 4aR*,8aR*) tartalom, GLC vizsgálat szerint] 15 ml toluolban oldunk, és az oldatot nitrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten 7 ml sűly%-os toluolos diizobutilalumíniumhidriddel kezeljük. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk, hütjük, 50 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldatta! és 10 ml vízzel kezeljük. Az elegyet az alumínium-sók oldódásáig keverjük, majd szétválasztjuk. A vizes fázist éterrel extraliáljuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. 1,46 g cím szerinti nyersterméket kapunk, olaj formájában. 1,25 g nyers bázist etil-acetátban oldunk és 0,57 x oxálsav-dihidrát eíil-acetátos oldatához adjuk, A kivált csapadékot etilacctát-mctanol-elegyből átkristályosítjuk. 1,07 g cím szerinti termeket kapunk hidrogénoxalát-só formájában, olvadáspontja 208-210 °C (bomlással). Elemanalízis-eredmények a CitIKs NO, • C2 H2 04 képletre: számított: C% = 62,45, H% = 7,45, N% = 3,8, talált: C % = 62,6, H%=7,7, N% = 3,6! 29. példa l-(3-Metoxi-fenil)-2-metilamino-ciklopentanol előállítása 9,34 g l-(3-metoxi-fenil)-6-oxa-biciklo[3.1 .OJ-licxán és 75 ml 33 %-os etanolos metil-amin-oldat elegyét teflonbélésű autoklávban 120 °C-on 21 órán át melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd csökkentett nyomáson koncentráljuk. 10,87 g sötét olajos terméket kapunk. Az olajat éterrel extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. 7,86 g barna, olajos maradékot kapunk, amely NMR-, ÍR- és kapilláris gáz—folyadék-kromatográfiás meghatározás szerint a cím szerinti vegyület két diasztomerjét 60 :40 arányban tartalmazza. 30. példa 2-(N-Metil-klór-acetamido)-l-(3-metoxi-fenil)ciklcpentanol előállítása 11,97 g 29. példa szerint előállított amino-alkohol és 250 ml etil-acetát elegyéhez 200 ml vizet és 100 mi 50 súly %-os vizes kálium-karbonát -oldatot adunk, az elegyet erőteljesen keverjük. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 9,5 ml kiór-aceíii-kloridot. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. 12,33 g cím szerinti klór-acetamid-nyersterméket kapunk, sötét olaj formájában, a termékben az (ÍR*, 2R*) és (1R*2S*) izomerek aránya 2: i. (4aR*,7aR*)- és (4aR*,7aS*)-Hexahidro-7a-(3-metoxifenil j4-metii-ciklopent[b][ 1,4]oxazin-3(2H)-onok előállítása 12.33 g 30. példa szerint előállított nyers klór-acetamidhoz 12,5 ml 10 n nátriuin-hidroxidoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 19 órán át erőteljesen kévé jük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 100 ml éter és 50 ml víz között megosztjuk. Az egyesített éteres fázisokat 100 ml telített sóoldatta! mossuk cs nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 40:60 arányú nyers laktámelegyet kapunk, barna, gumiszerű anyag formájában. A nyersterméket kromatográfiásan tisztítjuk. A kevésbé poíáros (4aR*,7aR*)-izomer forráspontja 25 Pa nyomáson 230-250 °C; a polárosabb (4aF.*.7aS*)-izomer forráspontja 15 Pa nyomáson 230 C, és állás közben kristályosodik. 32. példa (2R*,4aS*,7aR*)-2-Etil-hexahidro-7a-(3-mctoxi-feni!)- 4 meti!-ciklopcnt(b][l ,4]oxazin-3(2H)-on előállítása 1,4 mi diizopropil-amin és 5 ml íetrahidrofurán elegyéhez 10 °C-on nitrogénatmoszférában 6,46 ml 1,55 niól/l-cs (10 mmó!) hexános n-buti!-lítium-oldatot aduik. Az elegyet 10 percen át keverjük, majd 2,61 g (10 minői) 31. példa szerint előállított (4aR*,7aS*)-laktámot adunk hozzá 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban old a. Az elegyet keverjük, hozzáadunk 1,0 ml brómeíáut és egy éjszakán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában állni hagyjuk. Ezután 25 ml vizet adunk az ( légyhez, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapót: olajos maradékot 50 mi 2:1 térfogatarányű cíertoh ul-eiegy cs 50 ml 1 n hidrogén-klorid-oldat között megosztjuk, a vizes fázist 4x25 ml éterrel tovább extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x25 ml telített sócidatial mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 2,92 g cím szerinti nyersterméket kapunk, zavaros sárga olaj formájában. 33. példa (2R*,4aS*.7aR*)-3-[2-Etil-oktahidro4-metilcik!opent[b][ 1,4]oxazin-7a-il]-fenoi előállítása i ,0 g 32. példa szerint előállított nyers Iaktám és 10 ml toluol elegyéhez száraz argonatmoszférában 9,5 ml 1,53 mól/l-es (25 %-os) toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk. Az elegyet argonatmoszférában visszafolyatós hűtő alatt 3 napon keresztül összesen 21,5 órán át forraljuk. Az elegyhez újabb 2 ml diizobutilalumínium-hidrid-oidatot adunk és további 5 órán át forraljuk visszafolyatós hűtő alatt. A lehűtött elegyhez óvatosan 50 ml telített nátrium-kálium-tartarát-oldatot adunk, és 3 órán át keverjük. A nem oldódó szervetlen anyagokat kovaföldön átszűrve eltávolítjuk. A szűrletet fázisokra választjuk s/.ct és a vizes fázist 6x20 ml éterre! extraliáljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szul fát felett szárítjuk és bepároljuk. 0,81 g nyersterméket 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
