185685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj cefem-karbonsav-származékok előállítására

185 685

2

A reakcióelegyet 60 ml hideg (0—5°-os) vízhez öntjük, és hűtés közben, lassan 26 ml nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A metilén-kloridos fázist azután elválasztjuk és ismét extraháljuk, majd az egyesített vizes fázisokat metilén-kloriddal extraháljuk.

A vizes oldatra 16 ml tetrahidrofuránt és 64 ml etil-acetátot rétegezünk és 1:1 hígítású sósavat cseppenként adagolva, élénk keverés közben az oldat pH-ját 2-re állítjuk. A keletkezett vizes fázist azután tetrahidrofuránnal és etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített sóoldattal mossuk, 5 g nátrium-szulfátot és 4 g aktívszenet adunk hozzá, és a keverés és szűrés után kapott oldatból az oldószert forgóbepárlóban eltávolítjuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel elkeverjük és vákuumban ismét bepároljuk. Világosbarna olajat kapunk maradékként, ezt metilén-kloridban oldjuk és izopropanolt adunk hozzá. Keverés után az elegyet szűrjük és a terméket vákuumban szárazra párolva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 119—123°.

A nátriumsót úgy állítjuk elő, hogy a savat dioxánban szuszpendáljuk és nátrium-etil-hexanoáttal reagáltatjuk, a sót kicsapjuk, szűrjük, mossuk és szárítjuk.b(i) 5 g 7-[(terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetiI]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsavat (színizomer) szobahőmérsékleten, lassan 50 ml vízmentes trifluorecetsavhoz adunk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük az oldatot. A kapott elegyet szobahőmérsékleten szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml éterrel elkeverjük. A csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1. vegyület); op. 128—131°.

b(ii) 1,44 g 7-[(etoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH- tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsavat (szín-izomer) 40 ml víz és 5,2 ml n nátrium-karbonát oldattal 15 óra hosszat keverünk. A kapott oldatot megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (1. vegyület); olvadáspontja 128—131°.

2. példa

7-[(Karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsav-dinátriumsó (szín-izomer; 2. vegyület)

a) Mononátriumsó

270 g 7-[(karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metiI-lH-tetrazol-5- -il-tio)cefalosporánsavat (szín-izomer) 1500 ml etanolban és 500 ml acetonban oldunk. 750 ml 1 mólos izopropanollal készült nátrium-etilhexanoát oldatot csepegtetünk hozzá 2 óra alatt. 70 ml oldat hozzáadása után (25 perc) a nátriumsó kiválása megkezdődik és az oldat hőmérséklete 5°-ra csökken. Az adagolás befejezése után 2,5 liter izopropanolt adunk az elegyhez, és 2 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután szűrjük, kétszer 1000 ml izopropanollal és éterrel mossuk, majd ismét szűrjük. Négy napon át

nagyvákuumban szárítva a mononátriumsót fehér por alakjában kapjuk.

b) Dinátriumsó

A mononátriumsót vízben oldjuk és a pH-t 0,1 n 5 nátrium-hidroxid oldat adagolásával 7-re állítjuk. Az oldat fagyasztva-szárításával a dinátriumsót kapjuk (2. vegyület).

NMR spektrum (D20): 7,82 (d, J — 1,9 Hz, 1H);

7,65 (d,J- 1,9 Hz, 1H) 5,88 (d, J — 4 Hz, 1H); 5,22 ’0 (d, J — 4 Hz, 1H); 4,65 (s, 2H); 4,22 (ABq, J- 13,5 Hz 2H); 4,05 (s, 3H); 3,65 (ABq, J - 18 Hz, 2H).

3. példa

’5 7-[(Karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsav-szolvát (szín-izomer; 3. vegyület)

5 g 7-[(karboxi-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-acetil]-amino-3-dezacetoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio)cefalosporánsav szín-izomert 50 ml etanolban, 20°-on oldunk, az oldatot szűrjük, és a szüredéket 0°on tartjuk 20 óra hosszat. A kivált anyagot szűrjük, ■' és 0,05 bar nyomáson 30°-on 30 óra hosszat szárítjuk, így az etanol-szolvátot fehér kristályok alakjában kapjuk. Olvadáspontja bomlás közben 137°.

IR-spektrum (KBr) : 3429, 3236, 2967, 2725, 2525, 2427, 2333, 1776, 1712, 1675, 1630, 1544, 1401, 1366, :o 1244, 1239, 1176, 1118, 1093, 1065, 1023, 1001, 979, 930, 875, 808, 780, 698 cm-'.

NMR spektrum (DMSO): 9,49 (d, J — 9 Hz, 1H, N//); 7,78 (d, J— 1,9 Hz, 1H, pirazol-Ht) 6,51 (d, J—1,9 Hz, 1H, pirazol-Hs); 5,89 (dd, Ji — 9 Hz, ^ J2-4,5 Hz, 1H, H7); 5,17 (d, J-4,5 Hz, H6); 4,31 (ABq, J- 12,6 Hz, H3); 4,64 (s, 2H, OC/^COOH),

3,95 (s, 3H, NCH3); 3,71 (ABq, J- 18 Hz, 2H, H2);

3,48 (q, J - 7,2 Hz, 2H, OC//2CH3); 1,05 (t, J - 7,2 Hz, 3H, OCH2C//3).

4*1 A fenti eljáráshoz hasonlóan vagy más hagyományos módszerekkel a következő, további sók állíthatók elő:

Vegyület

száma

Só

Fizikai adatok (op.)

4.

kalcium

170° (bomlik)

5.

magnézium

180° (bomlik)

6.

di-lizin

170° (bomlik)

7.

di-arginin

160° (bomlik)

8.

di-etanol-amin

100° (bomlik)

55 A szükséges kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő.

A) (terc-Butoxi-karbonil-metoxi-imino)-lH-pirazol-3-il-ecetsav (szín-izomer)

a) Oximino-acetecetsav-benzil-észter 60 450 g nátrium-nitrit 600 ml vízzel készült oldatát

0°-on 3 óra alatt 1000 ml acetecetsav-benzil-észter 1000 ml jégecettel készült oldatához adjuk és az elegyet 18 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. 3000 ml víz hozzáadása után az elegyet 3 x 1500 ml di- 65 klór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumo-4